《重癥肺癌國際共識(第一版)》解讀*

鄒海，張俊， 宋宏偉，張忠偉，吳慶國，宋啟斌，朱彪

(1.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤危重癥醫學科，上海 200032；2.復旦大學腫瘤學系，上海 200032；3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院呼吸與危重癥醫學科，上海 200032；4.上海市中醫院急診重癥監護室，上海 200040；5.上海市公共衛生臨床中心呼吸與危重癥醫學科，上海 200093；6.武漢大學人民醫院腫瘤中心，武漢 430060)

目前，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤內科學會 (European Society for Medical Oncology，ESMO)及中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)的肺癌指南，均對肺癌患者的診療有系統性的推薦，但臨床研究的納入標準中往往缺少對急危重或合并基礎疾病患者的個體化診療方案的推薦。在中國，肺癌是男性發病率最高，全人群死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌常常存在并發癥，而且出現重癥的比例較高。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情流行期間，腫瘤患者感染新冠病毒后出現重癥的比例較非腫瘤患者更高[1]。在臨床實踐中往往將“重癥肺癌”視為“終末期肺癌”。顯然，對于重癥肺癌的關注、對其臨床治療經驗的交流及臨床研究的設計尚存不足。

《重癥肺癌國際共識(第一版)》(以下簡稱《共識》)由廣州醫科大學附屬第一醫院周承志教授發起，由5大學科共87位國內外權威專家共同參與制定和編寫，是國際上第一部重癥肺癌共識。《共識》對重癥肺癌的10大重點問題做出了具體回答。編寫組以“人群”“干預措施”“比較”和“結果”為關鍵詞進行文獻檢索和篩選，并進行質量評估。例如肺癌，使用關鍵詞(PS評分、合并癥、并發癥、不良事件、化學療法、放射療法、手術、介入療法、介入治療、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等系統性地檢索了包括PubMed、Embase和Cochrane文庫在內的數據庫。文獻時間跨度設定在2000年1月至2021年3月。基于牛津中心循證醫學的證據水平進行分級，起草《共識》初稿，再分發給專家小組，并進行了多次編輯，直至所有參與者最終達成統一認識。《共識》集中呼吸科、介入科、腫瘤科、胸外科、放療科等多學科綜合治療(multi-disciplinary team，MDT)專家的意見。然而，《共識》存在兩方面的局限性：第一，對我國患者的普適性，入選210篇參考文獻中，33篇為中國患者人群的研究，其余177篇為國際研究，其人群的代表性和適應性可能對中國患者人群有所欠缺；第二，相比歐美國家，我國有中醫與中西醫結合治療的優勢，但未提及。

本文結合臨床診療經驗，從重癥肺癌的概念、常見病因、診療技術三大方面對《共識》進行解讀，且提出了對后期共識完善的展望。

1 重癥肺癌的概念

目前，臨床存在概念誤區，常常將“重癥肺癌”等同于“終末期肺癌”。“終末期肺癌”是指患者腫瘤晚期，經過多種治療手段處理后缺乏搶救價值的肺癌；“重癥肺癌”指患者在某個診療階段出現了急、危、重的情況，“重癥肺癌”患者不僅具有搶救價值，更有治療的必要。

《共識》中“重癥肺癌”的定義是指由于各種急慢性合并癥、腫瘤自身和(或)治療相關的不良事件導致患者在某些階段的體力活動狀態(performance status，PS)評分為2～4分，但在動態和精確檢測基礎上進行支持治療和抗腫瘤治療后，可以取得生存獲益和(或)改善PS評分的疾病[2]。目前，國內外先進治療藥物以及相關診療技術得到應用，以往被認為病情重、沒有診療價值患者的療效有了明確的改善。通過“重癥肺癌”概念的界定，目前細分的臨床各專科有了交流的橋梁。在急、危、重與疑難的患者的治療中，各專科能將各自經驗落實到實踐中，使各專科都能進行全面、及時的治療， 充分發揮MDT的優勢，造福于患者。

《共識》有以下兩方面的解釋：第一，對于肺癌患者的治療，在控制腫瘤的同時要防治并發癥，只有打破腫瘤與并發癥的惡性循環，才能讓患者從PS評分差的情況下扭轉回來，從治療中獲益；第二，重癥肺癌的概念，不限于晚期肺癌，適用于在所有不同分期的危重狀況的肺癌患者。通過PS評分對患者進行分階段評估，通過個體化的多學科治療使患者獲得生存優勢及評分改善，達到延長生存，提高生活質量的目的。

2 重癥肺癌的常見病因、診斷、評估和藥物治療

《共識》指出，重癥肺癌的常見原因分為兩個方面，一是疾病本身所致，包括腫瘤可引起大量心包、胸腔積液、大氣道阻塞及腦轉移危象，和合并急性病癥，如心力衰竭(心衰)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性發作等；二是各種與治療相關的不良事件，如手術并發癥、放射損傷、化療誘導的骨髓抑制所致嚴重感染、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)所致間質性肺炎和免疫相關的不良反應。《共識》認為，任何治療手段都是雙刃劍，都有其治療作用，亦伴發不良反應。特別是進入了靶向治療和免疫治療時代后，患者從治療中獲益、延長總生存的同時，合并癥急性加重的概率和藥物不良事件發生率也隨之升高，免疫治療相關的三級以上不良反應事件尤其要重視。并發癥的急性加重以及藥物不良事件的發生都具有明顯的突發性和可逆性的特點。在肺癌患者合并COPD時，把COPD控制在穩定期，積極減少急性加重風險，是患者抗腫瘤治療的基礎[3]。早期識別、早期診斷、早期治療，對患者處在重癥可逆階段時起到了積極預警，并實現重癥逆轉的作用。隨后仍可繼續抗腫瘤治療，延長生存。肺癌患者并發癥的急性加重和藥物不良事件的出現應視為治療過程中常態與動態變化的過程，宜密切監測，及時發現和干預，將“癌肺同治”的理念貫穿重癥肺癌治療的始終。

《共識》強調了患者的重癥狀態體現在PS評分的升高，導致無法進行抗腫瘤治療。PS評分有“可逆性”和“波動性”，這體現在合并漿膜腔積液的患者經初始治療或者合并大氣道阻塞的患者經局部治療能明顯改善PS評分。通過PS評分可評估腫瘤治療的升降級策略，對于PS評分較差的患者，重要的是確定病因并積極管理所有并發癥。首先可以采用低毒性、高療效抗腫瘤方案，一旦PS評分提高，可以調整抗腫瘤方案。

化療方面，對于PS為2的晚期非小細胞肺癌(none-small cell lung cancer，NSCLC) 患者，含鉑雙藥化療是一種選擇，但需要考慮患者的耐受性。對于PS為3或4分的NSCLC患者應用化療的臨床證據很少。這些研究多為回顧性研究，缺乏前瞻性臨床研究。一項回顧性研究表明，與最佳支持治療相比，化療顯著延長了PS為3或4分的SCLC患者的生存期。靶向治療方面，對于PS≥2分的EGFR陽性患者，EGFR-TKI單藥治療仍然是首選方案，而TKI聯合治療目前鮮有證據。ALK-TKI可能是PS≥2分的ALK 重排陽性非小細胞肺癌患者的治療藥物選擇，但僅在很少的臨床試驗中進行了探索，值得在更大的研究中進一步驗證。

抗血管生成抑制劑方面，沒有特定的PS評分要求，可作為PS評分較差患者的過渡方案，在PS評分改善后可啟動新的治療方案。但需要注意避免高危患者，出血風險高、血栓活動期、肺空洞風險高和/或無法控制的高血壓等是抗血管治療的禁忌證。

關于免疫治療，評估免疫治療在PS 評分≥2分患者中的療效的研究正在進行中，尚需進一步闡明免疫治療在重癥肺癌患者中的生存獲益和臨床價值。

提出中西醫結合治療，發揮中醫藥扶正抗腫瘤的特點，根據病例具體癥狀，實施辯證論治，注重顧護肺氣，祛瘀排毒，來改善患者的PS評分，聯合化療起到減輕化療所致惡心、納差、口腔潰瘍、睡眠障礙、骨髓抑制、乏力和末梢神經損傷的肢體麻木等不良反應，聯合靶向治療、聯合免疫治療減輕患者出現皮疹等的不良反應，從而減毒增效，改善患者生活質量[4]。

3 放療、手術及介入治療在重癥肺癌中的應用

《共識》指出外科手術治療，包括整個圍手術期。在術前對于早期重癥肺癌及各種并發癥患者，通過肺功能檢查，根據嚴重程度彌散障礙可分為三個級別：輕度(預計≥60%但<80%)、中度(預計≥40%但<60%)和重度 (預計<40%)。一般情況下，輕度通氣功能障礙患者可以耐受單葉切除；對于中重度通氣功能障礙患者，應綜合評估肺葉切除術的可行性；對于非常嚴重的通氣功能障礙或伴有中度或重度彌散功能障礙的患者，手術需要格外謹慎。同時，可以參加 MDT以實現相關科室之間的最佳協調與合作，包括胸外科、麻醉科、呼吸和重癥監護以及營養科。所有伴COPD的肺癌患者都可以接受至少1周的標準化 COPD 治療，以改善其肺功能。霧化和口服藥物是首選的藥物治療。最常用的霧化藥物包括糖皮質激素、乙酰膽堿受體拮抗劑和β2受體激動劑；如有必要，應使用抗菌藥物控制慢性炎癥。對于肺功能不能配合通氣和彌散能力檢測的患者，二氧化碳潴留是比低氧血癥更重要的指標。心臟彩超提供射血分數(ejection fraction，EF)(≥50%可安全手術)。肺動脈高壓也是肺部手術的禁忌證。肺通氣/灌注掃描可協助評估分側/肺葉肺功能，從而確定切除肺組織的局部功能并預測術后的殘余肺功能。還可通過6 min步行試驗(6-minute walk test，6MWT，)評估中重度心肺疾病患者的療效并衡量患者的功能狀態。肺的3D重建越來越多地用于肺部手術設計，尤其是在亞肺葉切除術中。

結合肺功能評估患者，對不同狀態患者選用肺葉切除術、分段切或楔形切除術等不同手術方式。許多COPD的肺功能受損，這會影響其對操作的耐受能力。與肺葉切除術相比，亞肺葉切除術的局部復發率可能顯著增高。然而，不能耐受肺葉切除術的患者只能進行亞肺葉切除術。如果腫瘤位于有嚴重肺氣腫的肺葉，患者必須接受肺癌切除術，同時去除功能不良的肺組織，進而改善肺功能。這種現象被稱為“肺減容效應”。術中缺氧預處理(hypoxic preconditioning，HPC)或缺血預處理(ischemic preconditioning ，IPC)是術中評估的重要組成部分，目的是確定手術方法。

在術后支持方面，術后肺部感染的治療首先是對呼吸道樣本進行病原學檢查，然后評估是否存在敗血癥和多重耐藥病原體的危險因素。根據藥物敏感性試驗的結果和危險因素，選擇抗菌藥物逐步升級或降級原則。肺部持續漏氣的情況術后除了強化營養支持外，持續負壓吸引和胸腔內注射粘合劑是至關重要的治療方法。術后肺不張的情況可以通過氣道清除方法治療，包括體位引流和咳嗽，根據需要使用支氣管鏡或氣管導管進行支氣管抽吸。

放療技術不僅僅是在Ⅲ期的重癥患者，甚至在早期和晚期時也能改善重癥狀態。早期不能手術的患者，對于PS評分較差的重癥肺癌患者，放療的價值主要在于：①局部病灶姑息放療，改善患者的PS評分；②全身治療有效時，增加局部病灶控制率，改善生存；③是重癥肺癌患者腦轉移治療首選化療藥物的選擇，常根據不同類型的腫瘤組織有特異性作用，特別是非小細胞肺癌患者，對于小的腦轉移瘤(最大直徑可達3 cm)和數量有限(≤4個)的患者，首選立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery ，SRS)。④對于PS評分較差的不可切除的晚期NSCLC患者，可考慮序貫放化療或單獨放療序貫免疫治療；⑤對于因某種原因(如高齡、肺功能差、PS評分差或并存其他嚴重全身性疾病)不能耐受手術治療的肺癌患者，也推薦使用SBRT/SABR，推薦照射劑量生物等效劑量(biologically equivalent dose，BED)≥100 Gy。

介入技術可通過氣道、胸壁、血管三條途徑改善患者的重癥情況。恰當的介入技術可以迅速緩解或控制一些臨床癥狀，提高PS評分，使其他抗腫瘤治療成為可行，甚至可以治愈某些特定類型的肺癌。對于肺癌相關的中央氣道阻塞(central airway obstruction，CAO)(根據腫瘤細胞浸潤氣道的情況可分為內生型、外生型和混合型)，介入治療可以迅速緩解癥狀，為危重患者的后續治療創造機會。內生型可通過機械切除或消融治療(包括電凝/電切/環形電切術、激光、氬等離子體凝固術、光動力療法和冷凍療法)。對于外生型，介入技術包括擴張和支架植入。也可以聯合使用幾種不同類型的干預措施。特別是介入技術可以與近距離放療聯合使用以實現長期獲益。在麻醉醫師的參與下，氣管插管和機械通氣確保介入治療的順利和安全；在手術過程中，可使用硬質支氣管鏡和柔性內窺鏡，以發揮各自的特殊優勢。對于年老、虛弱和肺功能差的重癥肺癌患者，病灶大多數為周圍類型，無法手術，則可行早期周圍型肺癌的經支氣管活檢和治療技術。經皮介入技術相對更成熟，有更多的有效性和安全性臨床證據。當出現上腔靜脈綜合征引起喉和腦水腫以及血流動力學不穩定時，需要緊急血管內支架置入術。少數重癥肺癌患者可能會出現致命性咯血，支氣管動脈栓塞術通常是咯血的首選方法，成功率為 60%～90%。也可選擇經支氣管介入技術(包括支架置入術)。

對病灶位于中央型氣道的患者，局部病灶消融、冷凍、支架植入術、局部化療藥注射、支氣管腔內放療等[5-10]介入治療技術在減輕患者局部腫瘤負荷的同時，也為患者全身治療爭取機會。對于病灶位于肺外周區域的患者，有并發癥存在而無手術指征，可采用電磁導航支氣管鏡，光動力治療，微波消融術以及立體定向放療對腫瘤進行治療，以延長患者的生存期。

4 生命支持技術在重癥肺癌中的應用

《共識》強調重癥肺癌患者大多存在肺順應性差，易發生低氧血癥甚至呼吸衰竭。主要病因包括：肺部感染，肺水腫，抗腫瘤治療(放療、靶向治療、免疫治療等)導致的肺損傷，基礎疾病(如COPD和ILD)加重，及腫瘤并發癥(肺栓塞、氣道阻塞、胸腔積液、心包積液等)；術后也可能發生呼吸衰竭。重癥肺癌患者需要密切監測氧合情況，及時判斷患者有無呼吸衰竭，仔細評估無創和有創通氣時機。

重癥肺癌可能與其他器官功能障礙、功能衰竭相關。必須密切監測液體出入量、心肌酶譜、電解質和肝腎功能、心電圖等。在除去或緩解病因和誘因的同時，對心、肝、腎、腦等重要器官進行對癥支持治療。

適當的局部治療，惡性胸腔積液和心包積液應有效引流。腫瘤引起的氣管阻塞可以通過介入技術來緩解。可調整體位，促進呼吸道分泌物的排出。臥床不起的患者應定期翻身和拍背，以免窒息和誤吸。可以在床邊使用纖維支氣管鏡吸痰。

營養不良的癌癥患者預后較差，術后并發癥發生率更高。應定期評估患者營養不良的風險。對于能進食的患者，目標能量攝入量：104.5～125.4 J· kg-1，蛋白質攝入量推薦為 1.0 ～1.5 g· kg-1·d-1。對于進食困難的患者，首選鼻飼腸內營養，當不能滿足營養需要或有腸內營養禁忌時，可選擇腸外營養。

重癥肺癌患者容易合并感染，如果發現有關征象，立即給予覆蓋可能病原菌的有效的經驗性抗感染治療，如β-內酰胺類/酶抑制劑、第4代頭孢菌素和碳青霉烯類。如果有管腔阻塞、引流不暢，可能伴有厭氧菌，選用覆蓋厭氧菌的抗感染治療；如果常規抗感染治療失敗，即進行真菌感染的相關檢測，盡早經驗性使用抗真菌藥物。在抗感染治療前，必須先采集相關樣本，以便進行微生物培養與藥敏檢測。

重癥肺癌患者往往存在高凝狀態，對于血小板計數>50×109·L-1癌癥相關靜脈血栓栓塞癥患者，建議使用全劑量抗凝治療；對于血小板計數25×109～50×109·L-1的患者，可以接受半劑量抗凝治療。對于血小板計數<25×109·L-1的患者，不建議使用抗凝治療。

肺康復對于合并COPD的肺癌患者尤其重要。特別是術前肺康復訓練可改善術后肺復張，減少術后并發癥以及改善患者生活質量、體能和機能、及緩解患者焦慮和抑郁狀態有益。

有必要設置腫瘤危重癥醫學科，不僅在腫瘤治療前可以解決并發癥，在腫瘤治療中，包括手術治療、放化療，以及患者術后肺康復過程中還可給予支持。

5 結束語

“重癥肺癌”概念由中國專家提出，并在國際上發布，在肺癌領域首開先河。《共識》強調，“重癥”是全身性、系統性的問題。在實際工作中需要多學科的支持，進行動態的精準監測，及時的搶救性治療。《共識》的發布將臨床經驗落實到臨床實踐，推動相關的各個學科共同進行全面、及時的處理，充分發揮MDT的優勢。《共識》的發表也意味著得到國際認可，相信未來我國高質量前瞻性多中心臨床研究會越來越多，適用于中國患者的重癥肺癌診療循證醫學依據將更加充分。我們期待祖國醫學在重癥肺癌治療中充分發揮作用，期待多學科綜合治療達到更好的效果，以造福更多的患者。