椎管內麻醉與全身麻醉對髖部骨折患者術后譫妄影響的Meta 分析

黃偉華，張 杰，，丁聲雙，秦曉宇，逯曉婷，段蓉蓉，薛建軍

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院麻醉科，甘肅 蘭州 730050）

術后譫妄（postoperative delirium，POD）是患者在手術麻醉后1 周內出現的一種急性神經精神綜合征，其特點為認知功能障礙和注意力下降[1，2]。據估計[3]，1990-2050 年全球髖部骨折的數量將從126 萬增長至450 萬，其中20%的骨折患者可能出現術后并發癥，包括譫妄、殘疾、心血管等疾病，將嚴重影響患者的預后和生存質量。有研究顯示，POD 發生率在髖部骨折患者中可高達50%[4]。同時，POD 的發生與死亡率上升[5-7]、住院時間延長[8-10]、術后并發癥增多等不良結局密切相關[11-14]，因此對術后譫妄的預防至關重要。目前，全身麻醉（general anesthesia，GA）和椎管內麻醉（spinal anesthesia，SA）對于術后譫妄的預防作用尚存在爭議。近年來，直接比較SA與GA 對髖部骨折患者術后譫妄影響的研究逐漸增多，但結果之間存在差異。因此，本研究旨在運用循證學方法，探究兩種麻醉方式對髖部骨折患者術后譫妄結局的影響，為臨床實踐提供循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種不限；②研究對象：因髖部骨折而接受手術的患者，年齡≥18 歲；③干預措施：實施SA 和GA；④結局指標：主要結局：發生術后譫妄；次要結局：總住院時間、死亡率。排除標準：①結局指標不符合的研究；②數據不完整的研究。

1.2 文獻檢索策略 本研究方案在PROSPERO 上注冊（CRD42022321935）。計算機檢索PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase4 個英文數據庫，檢索截止時間為2022 年2 月。檢索詞包括：Hip Fractures、femur fracture、Delirium、Cognitive Dysfunction、Postoperative Cognitive Complications、randomized controlled trial。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究人員根據納入和排除標準同時篩選文獻，通過查閱標題和摘要初步排除不相關文獻，再對可能納入的文章進行全文閱讀后，篩選符合納入標準的文獻。資料提取的主要內容：基本信息（標題、作者、國家、年份）、納入文獻特征（樣本量、年齡、性別、手術和麻醉方式）、結局指標（譫妄評估工具）。

1.4 納入文獻偏倚風險評價 根據Cochrane 風險偏倚評估工具背靠背對納入文獻進行偏倚風險評價，包括隨機化產生、分配隱藏、盲法（受試者、試驗人員、結局評估員）、結局數據完整性及其它偏倚因素。最后對結果進行交叉核對，存在爭議時邀請第三方協助解決。

1.5 統計學方法 本研究采用RevMan5.4 軟件進行Meta 分析。根據異質性檢驗評估納入研究的異質性及其大小，若P≤0.1 且I2≥50%，應用隨機效應模型；若P＞0.1 或I2＜50%，應用固定效應模型。二分類變量使用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）計算效應量。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過數據庫檢索共獲得相關文獻1229 篇，通過先去除重復文獻，再閱讀題目、摘要及全文，排除和主題不符的文獻，最后符合納入文獻9 篇。文獻篩選詳細流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 文獻基本特征 本項研究共納入9 篇[15-23]文獻，共3235 例患者，SA 組1610 例，GA 組1625 例。其中8 篇[15-21，23]文獻直接比較了SA 與GA，1 篇[22]文獻比較SA 與GA 聯合腰骶叢神經阻滯。9 篇研究[15-23]中有5 篇研究[17，19，21-23]詳細說明了隨機序列的產生，其中有4 篇研究[17，19，21，23]說明分配隱藏方式。所有研究均未對試驗人員者和受試者進行盲法，2 篇研究[16，20]未闡明結局評估人員對于結果的盲法。所有研究均提供失訪患者的數據，未發現選擇性報道和其它偏倚風險。文獻一般特征見表1，風險偏倚評估見圖2。

圖2 Cochrane 風險偏倚評估圖

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 術后4 d 譫妄發生率 4 項研究[16，19-21]報道不同麻醉方式術后4 d 譫妄發生率，該4 項研究統計學異質性較高（P=0.076，I2=58%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組術后4 d 譫妄發生率比較，差異無統計學意義（RR=1.03，95%CI：0.67～1.60，P＞0.05），見圖3。

圖3 SA 與GA 術后4 d 譫妄發生率比較的森林圖

2.3.2 術后7 d 譫妄發生率 9 項研究[15-23]均報道了不同麻醉方式術后7 天譫妄發生率，該9 項研究統計學異質性較低（P=0.30，I2=16%），故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組術后7 d 譫妄發生率比較，差異無統計學意義（RR=1.05，95%CI：0.89～1.25，P＞0.05），見圖4。

圖4 SA 與GA 術后7 d 譫妄發生率比較的森林圖

2.3.3 總住院時間 3 項研究[17，19，21]報道了總住院時間，Meta 分析顯示兩組總住院時間比較，差異無統計學意義（MD=-0.05，95%CI：-0.21～0.12，P＞0.05），見圖5。

圖5 SA 與GA 總住院時間比較的森林圖

2.3.4 術后3 個月死亡率 5 項研究[17-19，21，23]報道術后3 個月發生的死亡率，Meta 分析顯示兩組死亡率比較，差異無統計學意義（RR=1.02，95%CI：0.70～1.50，P＞0.05），見圖6。

圖6 SA 與GA 術后3 個月死亡率比較的森林圖

3 討論

譫妄的主要發生機制是膽堿能-多巴胺系統失調學說，隨著患者年齡的增長腦功能逐漸減退，造成乙酰膽堿轉移酶活性下降，而乙酰膽堿酯酶活性卻無變化，導致中樞神經系統中最主要的興奮性神經遞質乙酰膽堿不斷減少，多巴胺濃度增加，最終引起術后譫妄[24]。根據2017 版歐洲麻醉學會《基于循證和專家共識的術后譫妄指南》解讀[25]，發生術后譫妄的危險因素主要分為易感因素和誘發因素。易感因素主要是患者術前自身的存在的狀態或疾病，如高齡、老年癡呆、貧血、心血管疾病、視力障礙、聽力障礙、重度酗酒等；誘發因素主要指患者發生骨折后出現的危險因素，如感染、術后疼痛、睡眠障礙、低氧血癥、尿潴留、便秘等。

目前對髖部骨折患者，臨床上主要的麻醉方式有GA 和SA。既往有研究表明[26]，GA 中使用的抗膽堿類藥物和鎮靜等藥物會增加術后譫妄發生的風險，麻醉藥物通過影響腦內神經遞質系統的平衡誘發術后譫妄。相比而言，SA 具有一些優勢，例如減少阿片類藥物的使用、避免氣道管理、無需氣管插管、延長術后鎮痛時間、降低術后惡心嘔吐風險等。而本次Meta 分析發現，SA 相比于與GA 并沒有降低髖部骨折患者術后譫妄的發生率，與近年的研究結果一致[23，27]。這可能是由于術后譫妄發生的影響因素眾多，如納入文獻中的患者存在個體差異，圍術期的危險因素不同，患者基礎疾病、手術類型、不同國家麻醉醫生的用藥習慣差異等，都可能導致結果發生一定程度的偏差。有研究顯示，髖部骨折術后死亡率主要與高齡患者、嚴重基礎疾病、院內跌倒等高危因素相關[28]。本次Meta 分析中兩組術后3 個月死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能的原因包括：納入研究的年齡跨度、患者基礎疾病和術后恢復等情況存在差別。Meta 分析顯示兩組總住院時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），總住院時間也可能受患者骨折類型、手術延遲、院內恢復情況、經濟條件等不同而受到影響。因此，在臨床上應當綜合考慮老年人體質差、自身合并癥多、麻醉效果和安全性等問題選取最適宜的麻醉方式。

本研究全面檢索了4 大英文數據庫，納入的文獻中有8 篇英文文獻，1 篇日文文獻。Neuman MD和Li T 的研究都是多中心隨機對照試驗，試驗方案設計嚴謹，證據透明，樣本量大，文獻質量較高。與此同時，本研究也存在以下局限性：①單純使用意識模糊評估法無法全面評判認知功能狀態，主要結局指標術后譫妄依靠評估者的主觀判斷，可能對評價結果產生偏倚；②部分文獻納入的樣本量少，不排除存在陽性結果；③部分納入文獻中，譫妄并不是作為主要結局報告，對具體的評估細節信息不夠完整；④目前已發表的關于不同麻醉方式對髖部骨折術后譫妄的高質量RCT 仍然較少，本研究僅納入9 篇，期待未來能納入更多大樣本、高質量、多國家多中心的隨機對照試驗。

綜上所述，SA 相比于GA，并不能降低髖部骨折患者術后4 d 和7 d 譫妄的發生率。術后譫妄的發生是圍術期不同危險因素共同影響的結果，目前尚無高質量證據推薦哪種麻醉方式更好。因此，未來仍迫切需要大規模的高質量研究來進一步比較分析兩種麻醉方式，為臨床治療提供可靠有效的科學依據。