鹽酸安羅替尼一線聯合化療后序貫鹽酸安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌的效果

何小鵬，高 亭

（咸陽市中心醫院呼吸內科，陜西 咸陽 712000）

肺癌（lung cancer）是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據病理類型分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中小細胞肺癌發病率約占15%[1-3]。雖然小細胞肺癌占比較小，但大部分小細胞肺癌在確診時就出現遠處轉移，致使小細胞肺癌預后較差[4]。目前，依托泊苷聯合鉑類化療仍然是廣泛期小細胞肺癌患者的一線標準治療方案，且小細胞肺癌對初始化療敏感，通過標準治療后患者中位總生存期（OS）約為10 個月[5，6]。但多數患者經治療后出現復發且伴發轉移。鹽酸安羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit 和其它靶點，其既能夠抑制腫瘤血管生成，又能夠抑制腫瘤生長[7]。研究顯示，鹽酸安羅替尼與安慰劑組的OS 分別為7.3 個月和4.9 個月，說明鹽酸安羅替尼能夠改善小細胞肺癌患者生存期，因此也被推薦為CSCO 小細胞肺癌的三線治療。但是對于鹽酸安羅替尼聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌后序貫鹽酸安羅替尼能否進一步提高患者的生存期目前研究較少。基于此，本研究主要觀察鹽酸安羅替尼一線聯合化療后序貫鹽酸安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌患者的療效、安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月1 日-2021 年12 月31 日在咸陽市中心醫院就診且病理確診為小細胞肺癌，根據美國退伍軍人醫院分期系統分為廣泛期的患者共128 例，其中男85 例，女43 例，年齡34～76 歲，平均年齡（41.20±11.30）歲。按照隨機數字表法分為對照組及試驗組，各64 例，其中試驗組男41例，女23 例，年齡34～76 歲，平均年齡（37.30±10.20）歲；對照組男44 例，女20 例，年齡38～72 歲，平均年齡（40.10±9.70）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 ①病理學檢查診斷為廣泛期SCLC；②體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～1 分；③預計生存期＞3 個月；④既往未用過鹽酸安羅替尼膠囊。排除標準：①存在咯血（＞50 ml/d），有深靜脈血栓或肺栓塞，有精神疾病或無法停用精神類藥品，最近4 周參與過其它抗腫瘤臨床藥物試驗的患者；②多學科會診評估無手術機會；③心肺功能較差而不能耐受全身化療的患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用標準依托泊苷+順鉑（EP）方案進行化療，依托泊苷（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20143143，規格：0.1 g/支）100 mg/m2，第1～3 天；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460，規格：10 g/支）75 mg/m2，第1 天。每21 d 1 個療程，連續治療4～6 個療程。對照組在化療周期結束后定期隨診，直至疾病進展。每2 個療程進行1 次療效評價。

1.3.2 試驗組 在對照組化療方案的基礎上同時聯用鹽酸安羅替尼進行治療，鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒）12 mg/次，1 次/d，第1～14 天，每3周重復。聯用4～6 個周期后序貫鹽酸安羅替尼單藥進行維持，直至疾病進展。每2 個治療周期后進行1 次療效評價。療程及療程評價同對照組。

1.4 觀察指標 所有患者最終隨訪至2022 年6 月30 日，或隨訪至患者死亡日期，以月為單位，比較兩組生存期[無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）]及安全性（轉移及不良反應）。

1.5 統計學方法 應用SPSS 21.0 統計學軟件處理數據。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2驗或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生存期比較 試驗組中位PFS 為6.9 個月，對照組3.2 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組中位OS 為13.9 個月，對照組為8.1 個月，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組生存期比較

2.2 單因素COX 回歸分析 在未發生腦轉移、肝轉移、骨轉移及淋巴結轉移的亞組中，試驗組較對照組獲益；在發生腦轉移、肝轉移、骨轉移及淋巴結轉移的亞組中，試驗組較對照組也有獲益，見圖2、圖3。

圖2 一線PFS 的預后影響因素

圖3 一線OS 的預后影響因素

2.3 兩組不良反應比較 兩組不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，試驗組血小板減少、手足綜合征、口腔潰瘍、牙齦出血、高血壓的發生比例高于對照組，見圖4。

圖4 兩組不良反應比較

3 討論

小細胞肺癌侵襲性強、分化程度差，根據美國退伍軍人醫院分期法將其分為局限期及廣泛期，而65%的患者確診時已處于廣泛期[4]。針對于小細胞肺癌的治療方案十分有限，根據TNM 分期對于無縱隔或鎖骨上淋巴結轉移的Ⅰ期（T1-2N0M0）患者可考慮進行手術切除治療[8]。目前對于廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案是以鉑類為主的聯合依托泊苷或伊利替康的化療方案，在一定治療周期內序貫或同步放療，此外還需要進行預防性顱腦放射治療（PCI）來預防腦轉移的發生[9，10]。即使通過上述標準的治療，廣泛期小細胞肺癌患者中位OS 也僅有10 個月左右。小細胞肺癌的另外一個特點即對初始放化療治療敏感，但是大多數患者在治療后容易出現復發，且復發后更容易出現遠處轉移[11]。然而，針對于小細胞肺癌進展后的二線治療藥物及療效都十分有限，目前常用的如拓樸替康，其RR 僅有24%，中位生存時間僅為6 個月，且伴有嚴重的不良反應[12]。

小細胞肺癌治療藥物面臨的諸多挑戰，包括疾病的快速進展，伴隨吸煙相關的共存惡性腫瘤，以及組織標本的獲取困難等。不同于非小細胞肺癌，小細胞肺癌沒有可以應用的靶向治療藥物。血管內皮生長因子（VEGF）在小細胞肺癌治療中扮演著重要的作用，高表達VEGF 是小細胞肺癌的重要預后預測因子。無論貝伐珠單抗還是舒尼替尼在小細胞肺癌治療當中都顯示出了PFS 的改善，但對于OS 卻沒有改善[13，14]。鹽酸安羅替尼做為一種多靶點的抗血管生成藥物，有研究發現其能將患者的中位PFS從安慰劑組的0.7 個月提高到4.1 個月，且接受鹽酸安羅替尼治療的患者中位OS 為7.3 個月，而安慰劑組的中位OS 僅為4.9 個月[15]。

基于ALTER1202 的研究結果，目前鹽酸安羅替尼已被納入小細胞肺癌三線治療。本研究采用鹽酸安羅替尼聯合EP 方案一線治療廣泛期小細胞肺癌，聯合治療4～6 個療程后采用鹽酸安羅替尼進行維持直至疾病進展。本研究結果顯示，在中位PFS 及OS方面，試驗組均高于對照組。相比單純化療，聯合治療可延長廣泛期小細胞肺癌患者5.8 個月的OS，說明將鹽酸安羅替尼在一線聯合使用能夠提高廣泛期小細胞肺癌患者的生存期，這與既往的研究[16，17]結果一致。廣泛期小細胞肺癌轉移發生早，轉移病灶對患者預后具有明顯的影響[18]。本研究顯示，對于轉移性病灶發生的小細胞肺癌患者，安羅替尼聯合化療在各轉移性病變中的效果均優于單純化療，在肝轉移及骨轉移方面表現更具有顯著性。另外，聯合治療后不良反應發生率較單純化療有所增加，尤其是血小板減少、手足綜合征、口腔潰瘍、牙齦出血、高血壓等，其余不良反應與對照組表現基本相同，這與既往研究[19，20]基本一致。這些不良反應不影響患者的后續治療，且主要不良反應局限于Ⅱ級，提示患者可耐受后續治療。

綜上所述，鹽酸安羅替尼一線聯合化療能夠有效改善廣泛期小細胞肺癌患者生存期且安全性較高。但是因本研究為單中心、非隨機對照研究，在研究結果方面存在一定的偏倚，因此未來仍需要大量的多中心對照研究進一步驗證。