新型給藥系統在經皮給藥中的研究進展

金媛媛，周栩妍，陳江麗，姜 坦，陳 然，李弘鵬，金 葉*，卓 越

（1.長春中醫藥大學藥學院，長春 130117；2.長春中醫藥大學針灸推拿學院，長春 130117）

經皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種非侵入的給藥方式，藥物經由皮膚吸收進入人體血液循環并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一種給藥新途徑。與傳統口服和注射給藥相比，經皮給藥具有避免首過效應、控制藥物釋放率、可選擇隨時終止治療、更好的患者依從性等優點。

皮膚作為人體最大且最容易到達的器官，具有高度有序性，能夠有效的保護體內各組織和器官免受外界的影響，但同時也使得一些具有預防、治療疾病或是調節機體功能作用的藥物難以進入機體發揮作用。為了解決以上問題，近年來新型經皮給藥系統得到了廣泛應用。本文將脂質體、類脂質體等幾種常見新型經皮給藥系統的透皮機理及在經皮中的應用等進行歸納與綜述。

1 脂質體（liposomes）

脂質體由Bangham在20世紀60年代提出，是一種由磷脂雙分子層構成的的環狀小囊（圖1.A）。由于脂質體的組成成分中磷脂分子在結構上一端為親水基團，另一端為疏水基團，所以其形成的雙分子層結構能夠同時包裹水溶性和脂溶性成分。脂質體根據結構可分為小單室脂質體、大單室脂質體和多室脂質體，大小通常從20納米到幾微米不等。脂質體的制備可根據脂質的種類、含量、載體的粒徑以及包封率等參數進行調整與優化處方，以獲得理想的脂質體載體[1]。

1.1 脂質體透皮的作用機理 脂質體作為一種經皮給藥系統促進皮膚吸收的機制總體可以歸納為以下幾點：1）融合機制：由于皮膚屏障的存在，脂質體不能以完整的結構進入皮膚，而是與皮膚表層脂質發生融合反應使脂質體解體，藥物通過脂質顆粒間的空隙進入皮膚深層發揮作用；2）水合機制：脂質體增加角質層的濕化和水合作用，從而改變角質細胞間的結構，使藥物能夠通過擴散作用進入細胞間質，使藥物被包埋脂質體后透皮吸收率更高；3）穿透機制：磷脂雙分子層結構能夠使藥物透過皮膚屏障，最終促進脂質體負載的藥物分子進入體循環。

1.2 脂質體透皮的實際應用 由Mezei和Gulasekharam（1980）等首次提出脂質體能夠提高某些藥物在皮膚上的穿透性，并在經皮給藥應用中具有控釋藥物，提高生物用度，降低給藥頻率與藥物不良反應等功能[2]；MAHMOUD REZA等[3]經實驗得出，0.4%兩性霉素B脂質體能夠完全清除BALB/c小鼠由于利士曼原蟲感染的皮膚病，由此得出，脂質體在治療皮膚病方面具有良好前景。

2 類脂質體（niosomes）

類脂質體是具有類似脂質體的雙層膜結構，但它們是由非離子表面活性劑和賦形劑(膽固醇)的混合物在水中自組裝形成的囊泡載體（圖1.B）。非離子型表面活性劑較磷脂具有低成本、易獲取、化學穩定性好、易存儲等優點[4]，所以在工業生產中越來越多的脂質體被類脂質體替代。

2.1 類脂質體透皮的作用機理 類脂質體以表面活性劑代替了脂質體中的磷脂，其中非離子型表面活性劑作為一種兩性物質，以頭碰頭和尾碰尾的方式組成雙分子層囊泡，并將藥物包于水相中。類脂質體與脂質體具有相似的透皮作用機理，同時由于磷脂被非離子型表面活性劑替代，所以類脂質體還能夠有效地降低在代謝過程中被氧化分解的速度。

2.2 類脂質體透皮的實際應用 最初類脂質體的制備生產是從化妝品行業開始的，1970年由歐萊雅化妝品實驗室首次研制出了類脂質體“Niosome”，后以蘭蔻為品牌繼續開發類脂質體護膚品[5]。

近年來，類脂質體陸續應用在經皮給藥中，雷公藤紅素具有較好的抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性，但其水溶性極差，Shikang Meng等[6]將其制備成雷公紅素類脂質體后發現，其增加了雷公藤紅素的水溶性和皮膚滲透性，有效減輕銀屑病小鼠模型背部皮膚的紅斑和結痂，顯著提高了藥物療效。

3 醇質體（ethosomes）

1996年，E TOUITOU等[7]首次提出醇質體這一概念。醇質體是由磷脂、高體積分數乙醇（20%～50%）和水組成的囊泡結構（圖1.C），其中乙醇分子可以與脂質的極性基團相互作用，從而增加脂質的流動性和細胞膜的通透性，易于攜帶藥物透過皮膚角質層。

3.1 醇質體透皮的作用機理 眾所周知，乙醇是一種皮膚滲透促進劑，醇質體中由于乙醇的加入提高了囊泡的柔性、延展性和可形變性，使其透皮性更強，且乙醇可使囊泡帶負電荷，增加Zate電位，阻止囊泡凝結，通過標記物質發現醇質體在皮膚深層中的分布，乙醇可以透過角質層屏障，提高脂質流動性；降低角質層脂質的轉變溫度；降低脂質多層密度，證實了皮膚脂質與乙醇在囊泡中的協同作用[8]。

3.2 醇質體透皮的實際應用 楊興興[9]利用半乳糖化殼聚糖修飾免疫醇質體，提高了其變形性與包封率，并能軟化角質層，完整地滲透進皮膚，且對皮膚無刺激性。YüCEL等[10]經實驗證明，迷迭香酸的醇質體劑型在透皮滲透率和對膠原酶和彈性蛋白酶的抑制率方面優于脂質體，表現出了更好的抗衰老作用。

4 傳遞體（transfersomes，TF）

傳遞體是20世紀90年代由CEⅤC G等[11]在研究局部止痛藥和局麻藥脂質體時發現的，是一種自聚集泡囊（圖1.D），主要組成成分為磷脂和邊緣活化劑，如丙二醇、聚山梨酯-80、膽酸鹽等，由于加入了邊緣活化劑，降低了囊泡的表面張力，使其外壁雙分子層具有良好的形變性，可以穿透比自身小數倍的孔道，通過前后載體結構幾乎不發生改變和破裂，是具有超柔性膜特征的脂質囊泡，亦稱為柔性脂質體。

4.1 傳遞體透皮的作用機理 傳遞體的組成是在脂質體的膜材中將膽固醇替換成某些邊緣活性劑（如膽酸鈉和去氧膽酸鈉等），有時還會加入一定量的乙醇。據報道，傳遞體不同于普通脂質體，其中的膽酸鈉能在高壓部位蓄積而使之產生形變，可以有效穿透比自身小數倍的皮膚屏障中的孔徑而不影響皮膚特性，一般情況下，傳遞體的形變能力可比普通脂質體大5個數量級，這種形變是短暫且可逆的，只涉及到形狀和直徑的變化，體積并不會改變，也不會引起囊泡的破裂[12]。

4.2 傳遞體透皮的實際應用 傳遞體作為一種優良的經皮給藥載體，可包載多種類型藥物，小分子藥物傳遞體及各種生物大分子藥物傳遞體都已得到研究，如胰島素、超氧化物歧化酶、牛血清白蛋白、過氧化物歧化酶等都通過傳遞體實現了有效的經皮遞送。經實驗證明，分別以脂質體和傳遞體為二氟尼柳的載體，對其透皮吸收率進行比較，發現傳遞體不僅擁有傳統脂質體高生物相容性、可降解性的特點，還能明顯提高藥物包封率，顯著提高藥物透皮率[13]。

5 微乳

微乳（microemulsion,ME）是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑按照比例混和形成的光學各向同性、透明的單相膠體分散系統，結構上分為油包水（W/O）型微乳（圖1.E）、水包油型（O/W）微乳（圖1.F）和雙連續型微乳，微乳的結構類型由處方中各組成分的性質和比例決定，微乳的質點粒徑均勻，一般在10～100 nm之間[14]。

圖1 各種新劑型的結構示意圖

5.1 微乳透皮的作用機理 微乳在作為載體的某些性質上與脂質體、類脂質體是相似的，都具有兩親性，對水溶性及脂溶性物質均具有良好的溶解性，可增強難溶解性物質的溶解度，能增加藥物的透皮量，還具有長期穩定性，易于制備和放大用于工業生產。微乳可以增加藥物經皮滲透的主要機制是：1）高載藥量和高溶解度導致高濃度梯度，為被動擴散提供驅動力；2）微乳中含有的表面活性劑和助表面活性劑通過改變皮膚角質層屏障的完整性，使藥物從微乳直接轉移至角質層。綜上所述，對于難溶性藥物或者原料，微乳通過增加其溶解度，可顯著提高載藥量，促進其透皮吸收；對于離子型或水溶性大分子物質，微乳可作為良好的經皮吸收載體，促進藥物透皮吸收。

5.2 微乳透皮的實際應用 萘替芬是一種人工合成的外用烯丙胺抗真菌化合物，具有很強的親脂性，以油酸為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，二乙二醇單乙醚為助表面活性劑、去離子水為水相將其制備成微乳，實驗表明，萘替芬微乳與其市售劑型相比，微乳顯著提高了萘替芬的經皮滲透率，增加了角質層脂質雙分子層流動性，從而提高其抗真菌活性[15]。Chen等[16]將雷公藤甲素制成微乳經皮給藥系統來降低其毒性，然后進行了皮膚刺激性實驗，與雷公藤甲素20%的丙二醇溶液相比微乳沒有明顯的刺激性。

6 結語

本文對新型給藥系統的作用機制及在經皮給藥中的主要應用和存在的優缺點（見表1）進行了歸納總結，可以看出自從納米載體技術被掌握以來，對經皮給藥制劑技術的發展產生了巨大的推動作用。隨著研究透皮吸收模型對皮膚的作用機理、體內作用途徑、體內分布、體外評價方法和穩定性等相關問題的逐步解決，納米載體技術在經皮給藥中的應用前景將更加廣闊。但仍應該進行更多的人體測試來滿足實際應用和提供更多的安全保障。將科學實驗和實際產品融合在一起，將成為納米載體技術在經皮給藥中發展的關鍵。

表1 各劑型在應用中的優缺點