某院137個集采藥品藥品說明書中藥用輔料標注情況分析*

劉 迅，鄒莉萍，羅 艷，葉春燕，陳 力

（1.四川省成都市第七人民醫院，四川 成都 610041；2.四川省成都市公共衛生臨床醫療中心，四川 成都 610016；3.四川省人民醫院，四川 成都 610072；4.四川大學華西第二醫院，四川 成都 610041）

《藥品說明書和標簽管理規定》（局令第24號）自2006年6月1日起開始施行以來，至今無新修訂版本頒布，仍是所有藥品說明書必須遵循的法律依據。其中，第十一條規定：“注射劑和非處方藥應當列出所用的全部輔料名稱；藥品處方中含有可能引起嚴重不良反應的成份或者輔料的，也應當予以說明?！蔽覈P于藥品說明書和標簽標注輔料的要求較低，隨著2019年新修訂《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號）的頒布，以及仿制藥一致性評價、國家組織藥品集中招標采購政策的推行，藥品說明書輔料標注不規范問題日益凸顯。本研究中比較了某院集中招標采購（簡稱集采）藥品與原研制劑藥品說明書中藥用輔料的標注情況，總結了我國藥品說明書輔料標注存在的問題。現報道如下。

1 資料與方法

選取某院2021年12月使用的集采藥品137個，其中國家集采品規126個、省集采品規11個，查找其藥品說明書標注的藥用輔料信息，并與同劑型、同規格的原研制劑藥品說明書的輔料標注情況進行比較。137個集采藥品藥品說明書輔料標注信息依據該院紙質的藥品說明書，原研制劑藥品說明書輔料標注信息依據3.4.3.0版美康合理用藥系統（截至2022年3月）收錄的電子版藥品說明書。其中，13個集采藥品未通過一致性評價，41個（包括8個未通過一致性評價的藥品）集采藥品未在美康系統查詢到品規相同的原研制劑。詳見表1和表2。

表1 未通過一致性評價的集采藥品Tab.1 Centralized-procurement drugs that failed to pass the consistency evaluation

表2 未在3.4.3.0版美康系統查詢到與原研制劑品規相同的集采藥品（除8個未通過一致性評價的藥品）Tab.2 Centrali zed-procurement drugs without the same specifications as the original-patented preparations in the MCDEX （V 3.4.3.0），excepting for eight drugs that failed to pass the consistency evaluation

2 結果

2.1 整體情況

137個集采藥品中，口服制劑99個，注射劑35個，滴眼劑2個，霧化吸入劑1個。99個口服制劑中，82個（82.83%）未 標 注輔 料 信息；35個 注射劑 中，7個（20.00%）未標注輔料信息，分別為注射用環磷腺苷葡胺（30 mg）、胞磷膽堿鈉注射液（2 mL∶0.25 g）、蔗糖鐵注射液（5 mL∶100 mg）、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（100 mL∶0.5 g）、注射用頭孢唑林鈉（1 g）、注射用頭孢唑 林 鈉（0.5 g）、注 射 用 更 昔 洛 韋（0.25 g）；1個（100.00%）霧化吸入劑［吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（2.5 mL∶5 mg）］未標注輔料信息。

2.2 輔料標注信息一致

96個與原研制劑品規有相同劑型及規格的集采藥品中，55個藥品均未標注輔料信息，除霧化吸入劑吸入用硫酸沙丁胺醇溶液外，其余均為口服制劑；另外41個藥品中，標注輔料信息的有15個。詳見表3。

表3 與原研制劑輔料標注信息一致的集采藥品Tab.3 Centralized-procurement drugs labeled the consistent information of the excipients with the original-patented preparations

2.3 輔料標注信息不一致

26個集采藥品的藥品說明書中輔料信息與原研制劑標注不一致，其中7個集采藥品未標注輔料，7個原研制劑未標注輔料，12個藥品（7個注射劑和5個口服固體制劑）的輔料信息標注不一致。詳見表4。

研究表明，制劑中的輔料對藥物的理化性質有影響，并最終影響藥物的安全性與有效性［1］。2020年5月14日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》《化學藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求》均明確指出，抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑等化學藥品注射劑仿制藥可與參比制劑不同，但需提供相關研究證明這些不同對結果不會產生影響［2］。表4中，注射用胸腺法新原研制劑填充氮氣，可提高藥物的穩定性；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）原研制劑（輝瑞制藥有限公司）為雙室瓶，而集采藥品為普通的西林瓶，但使用的輔料和輝瑞制藥有限公司的500 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉一致。

表4 與原研制劑輔料標注信息不一致的集采藥品Tab.4 Centralized-procurement drugs labeled the inconsistent information of the excipients with the original-patented preparations

3 討論

3.1 存在問題分析

美國食品藥物管理局（FDA）將活性藥物成分（API）定義為提供所需藥物效應的化合物。相反，非活性成分被定義為“藥品中除活性成分之外的任何成分”［1］。通過添加這些非活性成分改變制劑的物理性質，以促進吸收或改善穩定性、味道、外觀等［2］。我國將藥品中的非活性成分統稱為輔料，包括崩解劑、填充劑/稀釋劑、潤滑劑、乳化劑、調味劑、著色劑、防腐劑、防黏劑等［3］。Pillbox數據庫的信息顯示，42 052種口服固體劑型共包含了354 597種非活性成分，其中596種口服固體劑型含有20種或更多不同的非活性成分，平均每片藥片或每粒膠囊含有8.8種非活性成分；美國最常用的18種口服制劑中，每個API平均有82.5種替代配方可供選擇［1］，強調了相同藥物可用輔料的多樣性。如43個不同廠家生產了140種輔料不同的左旋甲狀腺素制劑，用以治療甲狀腺功能減退癥。

續表4與原研藥品輔料標注不一致的集采藥品信息Continued Tab.4 Centralized-procurement drugs labeled the inconsistent information of the excipients with the original-patented preparations

99個集采口服制劑中，82個（82.83%）未標注輔料信息，且我國尚無法律法規明確要求口服制劑必須標注輔料信息。35個注射劑中，7個（20.00%）注射劑未標注輔料信息，但我國2006年版《藥品說明書和標簽管理規定》明確要求注射劑和非處方藥應列出所用全部輔料名稱。1個霧化吸入制劑未標注輔料信息。據不完全統計，我國制劑使用的藥用輔料品種達1 582種［4］。藥用輔料標注應遵循2020年版《中國藥典（四部）》對藥用輔料的相關要求，其中共收載335個藥用輔料品種（規格），遠不能覆蓋已上市制劑中的藥用輔料品規?！睹绹幍洹肥蛰d了500余個藥用輔料各論，且同一輔料的不同規格均收載于同一各論中，故實際收載的品規數是《中國藥典》收載的數倍。集采藥品標注輔料而原研制劑未標注輔料的7個藥品中，除玻璃酸鈉注射液和復方甘草酸苷片外，其余均通過一致性評價，表明國家對仿制藥一致性評價的重視，有助于促進生產廠家對輔料標注規范性的重視［4］。

對于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸輔料，集采藥品使用鹽酸賴氨酸，原研制劑使用L-賴氨酸。賴氨酸在該藥品中用作填充劑，按光學活性分為L型、D型和DL型3種構型。D型和L型賴氨酸的吸收效率不同，D-賴氨酸幾乎不能被吸收利用，僅L型具有生物活性，主要是L-賴氨酸。雖然通常所說的賴氨酸即指L-賴氨酸，但在藥品說明書的輔料標注中應遵循具體的技術指南和規范要求。藥用輔料苯甲醇可能在嬰兒及不超過3歲的兒童中引起毒性反應和過敏樣反應，發生毒性的最低量尚不可知。有研究表明，苯甲醇暴露可能與危重患者死亡風險增加有關［5］，故早產兒或足月新生兒不得使用苯甲醇；除非醫師或藥師建議使用，但3歲以下兒童使用時間不得超過1周［6］。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）原研制劑采用雙室瓶結構，上室使用苯甲醇作為溶劑，禁止用于兒童肌肉注射；而集采注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）采用普通的西林瓶，未通過或還未參與仿制藥一致性評價，采用的輔料和輝瑞制藥有限公司的500 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉一致，不含有苯甲醇，可用于新生兒及幼兒。對于配制后的穩定性，集采注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）藥品說明書標注配置后的溶液在48 h內物理和化學性質保持穩定，而原研制劑（輝瑞制藥有限公司）500 mg單劑量包裝的藥品說明書要求配制后立即使用。

3.2 需標注的藥用輔料信息應有具體的技術指南和規范

本研究結果發現，集采藥品和原研制劑藥用輔料標注信息有差異。有研究發現，很多體外物理和化學性質穩定的輔料，進入體內后對藥物轉運蛋白和/或代謝酶顯示出影響；API的吸收、分布、代謝和排泄可能會因為摻入的藥用輔料而使藥品的轉運和代謝調節發生改變［7-8］。在輔料選擇方面，為了與參比制劑一致，企業通常選用進口輔料，且與原研制劑保持一致。但受近年來的國際貿易摩擦、新型冠狀病毒肺炎疫情等的影響，企業易受進口輔料成本和輔料生產國的限制，除了成本因素外，能否及時供應的風險也較高，在進口輔料提價或供應量不足時，企業將處于被動地位。對于國產輔料與進口輔料，建議對比其影響制劑關鍵質量屬性的因素及差異，確定特定指標，并修正輔料內控標準［9］。

藥用輔料在藥品中起著重要作用，影響藥物的有效性和安全性。高敏人群可能對多種輔料產生不同程度的高敏反應［10-11］；老年患者可能因服用多種藥物而導致輔料服用過量及輔料間的不良相互作用［12-13］；新生兒由于對輔料的藥代動力學與成人不同［5］，可能導致嚴重后果。藥用輔料的多樣性、復雜性、部分可替換性及國家現行法律法規有待完善等多方面原因，導致藥品說明書的藥用輔料信息標注不規范。

藥用輔料是藥品生產中不可或缺的組成部分，制藥行業高質量發展的需求勢必會波及藥用輔料產業。我國藥用輔料產業因歷史發展的局限性，與制藥發達國家尚有一定差距。目前，藥用輔料從注冊審批制轉變為關聯審評審批制，關聯審評審批制以制劑需求為核心，推動了輔料供應商自主登記備案進程。但諸多與輔料相關的政策法規、管理文件、技術指南等仍有空缺，如輔料生產管理、變更、供應商審計等。關于藥品說明書和標簽管理規定的法規不能滿足現階段我國藥品實現高質量發展的需求，有完善的法律法規，才能有法可依，以確保藥品的安全性和有效性。

3.3 建議

本研究中通過分析某院137個集采藥品藥品說明書輔料標注信息發現，藥用輔料在藥品說明書中的標注情況存在一些問題，故關于藥用輔料標注的相關法律法規及技術指南體系尚需進一步完善。建議我國相關部門做好頂層設計和統籌謀劃，進一步明確藥用輔料的定義和標注范圍，制訂相應的技術指南，促進藥品說明書輔料信息的規范標注；在臨床藥物使用及藥物綜合評價中，醫院和藥品生產企業要關注輔料相關的問題；可開發相關綜合工具或數據庫［14-15］，收集藥品常見輔料的體內代謝動力學特征及相互作用，促進臨床藥物的安全使用。