西格列汀藥物利用評價標準的建立與應用

王雪倩，宋佳偉，張鵬程

（安徽省亳州市人民醫院藥學部，安徽 亳州 236800）

2006年，西格列汀獲美國食品藥物管理局（FDA）批準上市。2010年，獲原國家食品藥品監督管理局批準上市，是我國第一個上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑［1］。該藥通過抑制DPP-4減少腸促胰島素的水解，增加胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的血漿濃度，以葡萄糖依賴方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，降低血糖［2］。同時，其具有獨立于降糖作用之外的腎臟保護作用，可延緩腎臟疾病進展［3-4］。研究顯示，西格列汀有良好的控制血糖的效果，低血糖的發生率較低，不影響患者體質量［2，5］。臨床主要用于改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖。隨著臨床的廣泛應用，其不合理問題逐漸增加，如無適應證用藥、用法用量不適宜、禁忌證用藥等。為此，醫院醫務部開展了西格列汀的藥物利用評價（DUE），以加強其合理用藥。屬性層次模型（AHM）法是一種通過相對屬性的求解指標權重的無結構決策方法［6］。本研究中通過制訂西格列汀DUE標準，并基于AHM法評價西格列汀應用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用美康合理用藥系統（Pharm Assist）抽取我院2021年1月至12月應用西格列汀的歸檔病例176例。納入醫囑中使用了西格列汀、病歷信息完整（包括住院醫囑、出入院診斷、檢查/檢驗報告、病程/護理記錄等）的病例；排除住院時間短于3 d的病例5例，醫囑中無用法用量的病例6例，無轉院、死亡及與研究藥物無關病例。實際納入165例。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物利用評價標準的建立［7］

為了評價藥物使用的合理性，實施DUE一般至少需確定診斷標準、用法用量標準、聯合用藥標準、禁忌證標準等標準［8］。病例點評小組選定了用藥前評估、適應證、遴選藥品、用法用量、給藥方式、禁忌證、聯合用藥、療效評價、藥品不良反應（ADR）、用藥監護10項指標作為評價指標，以西格列汀片（商品名捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，批號為0021119，規格為每片100 mg）的藥品說明書為基礎，參考FDA批準的藥品說明書［9］及其他指南與專家共識［10-15］。初步建立了我院西格列汀DUE標準，經藥事管理與藥物治療學委員會組織院內專家，包括內分泌科高級職稱醫師2名，心血管內科高級職稱醫師、高級職稱臨床藥師各1名，對標準進行修改和完善，形成最終標準。詳見表1。

表1 西格列汀藥物利用評價標準Tab.1 DUE criteria for sitagliptin

1.2.2 確立指標權重

基于AHM法確立指標相對權重［16-17］，分別比較10個指標un（n=1，2，…10）的相對重要性，并確定每個指標權重。對于準則C，比較2個不同的指標ui和uj（i≠j），ui和uj對準則C的重要性分別記為uij和uji。按屬性測度的要求，uij和uji應滿足μij≥0，μji≥0，μij+μji=1。若uij＞uji，則稱ui比uj相對強，認為ui＞uj。指標ui和自身的比較無意義，即uii=0。由μij，μji，uii組成的矩陣稱為屬性判斷性矩陣，并對判斷性矩陣按公式（1）進行一致性檢驗（判斷性矩陣具有一致性，如果對任何i，j，k有ui＞uj，uj＞uk，則ui＞uk），再按公式（2）求得指標相對屬性權重向量。公式（2）［17］中，wc（i）為第i個指標的相對權重，10個評價指標的權重用wc（i）表示（i=1，2，…10）；公式（3）［17］中，g（x）為分段函數，當變量x取不同的值時，g（x）也隨之變化；公式（4）［17］中，I為以i為變量的集合函數，對任何變量i，當I為非空集合時，得出相應的i與j值，若都滿足公式（1）［17］，則稱矩陣滿足一致性要求。

1.3 病例分值的獲取和病例合理性評價方法

完全符合評價標準的病例賦100分，根據確定的相對權重系數分別賦予該指標相應分值，病例中不合理的指標扣除相應的分值，即病例評分（MRS）。MRS=100-n×11.96-n×13.96-n×11.67-n×11.48-n×4.96-n×13.96-n×8.70-n×6.26-n×8.70-n×8.33。其中，指標合理則相應指標分值前n為0，指標不合理則n為1。根據建立的標準，病例點評小組對西格列汀進行評價，對無法準確判斷的問題上報至院內專家組，通過與主管醫師溝通，再經院內專家組討論，共同作出判斷。

2 結果

2.1 患者基本情況

165例患者中，男85例（51.52%），女80例（48.48%）；年齡29～91歲，平均（60.4±12.9）歲，≥65歲60例（36.36%）。

2.2 各指標矩陣構建情況

根據AHM法構建矩陣，并計算用藥前評估等10個指標權重系數，賦予各指標相應分值。結果見表2。

表2 評價指標矩陣構建情況、權重系數和指標分值Tab.2 Matrix construction，weight coefficients and scores of evaluation indexes

2.3 指標評價

單項評價指標不合理率居前3的分別為用藥監護126例（76.36%）、用藥前評估95例（57.58%）、遴選藥品55例（33.33%）。詳見表3。

表3 西格列汀臨床應用指標評價結果（n=165）Tab.3 Results of index evaluation for the clinical application of sitagliptin（n=165）

2.4 MRS

根據我院合理用藥相關文件規定，MRS≥90分為優秀，70分≤MRS＜90分為良好，60分≤MRS＜70分為合格，MRS＜60分為不合格。MRS最高為100分，最低為47.82分。詳見表4。

表4 165例患者的病例評分Tab.4 MRS of 165 patients

3 討論

3.1 主要不合理問題

未進行用藥監護：126例患者在使用西格列汀期間未監測腎功能。西格列汀主要以原形從腎臟排泄［10］，DPP-4抑制劑使用者發生急性腎功能損傷的風險較非使用者增加［18］，故FDA在其藥品說明書中明確提出需在使用期間評估腎功能［9］。

未進行用藥前評估：共95例，其中93例患者用藥前未進行胰腺炎評估。彭媛等［19］通過分析西格列汀美國不良事件報告系統410例患者的數據，證實西格列汀會引起急性胰腺炎。目前尚不能確定急性胰腺炎與使用西格列汀存在必然聯系，但藥品說明書中已添加急性胰腺炎的ADR［20-21］。故用藥前應詳細詢問病史，有胰腺炎病史或既往出現過西格列汀相關性急性胰腺炎的患者應避免使用該藥，減少ADR的發生［9-10，21］。31例患者用藥前未進行腎功能監測。西格列汀80%原形由腎臟排泄，在中重度腎功能不全患者中應調整使用劑量［22］。西格列汀藥品說明書中對腎功能不同的患者給予了不同的劑量推薦，故應在使用前監測腎功能，調整劑量。

遴選藥品不適宜：對于T2DM患者，如無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療T2DM的首選和全程藥物，且應一直保留在治療方案中［14］，55例患者T2DM治療方案中未使用二甲雙胍。

用藥期間出現ADR：共20例，其中14例患者出現低血糖癥狀，13例聯用胰島素、1例聯用格列齊特分散片“80 mg，bid”出現低血糖。DPP-4抑制劑與胰島素及胰島素促泌劑聯用時應注意低血糖風險，可適當減少胰島素及胰島素促泌劑的劑量［9-10］。3例患者用藥期間肌酐進行性下降，經停藥后好轉。2例患者出現上呼吸道感染癥狀，1例患者出現頭痛癥狀。

適應證不適宜：12例患者診斷為糖尿病，未具體到1型或2型，病程記錄中也無具體診斷。西格列汀用于配合飲食控制和運動改善T2DM患者的血糖控制，不適用于1型糖尿病患者［9-10］。

用法用量不適宜：7例患者用藥前監測腎功能，根據其腎功能應選用較低劑量，醫囑給予常規劑量（100 mg/d）。

3.2 改進措施

1）醫務部可在醫療質量安全會議上進行全院通報，約談問題較多的科室負責人和臨床醫師，依據醫院合理用藥文件進行處罰；2）臨床藥師可通過Pharm Assist處方前置審核功能，根據建立的評價標準設置規則，對不合理醫囑進行攔截，從源頭上減少不合理用藥；3）醫務部聯合臨床藥師對問題較多的科室開展西格列汀合理應用培訓。

3.3 AHM法運用于DUE的優勢與難點

傳統的DUE只針對單個指標進行分析，默認所有指標具有相同的重要性，單個或多個指標不合理，即歸為不合理病例，無法反映不合理程度，臨床科室對點評結果存在爭議，對不合理用藥的干預效果有限［6］。AHM法是一種用于定性和定量分析相結合的多準則決策分析方法，其特點是將決策者的經驗判斷量化，特別適合目標結構復雜且缺乏必要數據的決策問題［23］。AHM法可顧及多個指標的相對重要性，將評價指標兩兩比較，確定其相對重要性，并建立相對權重判斷矩陣，利用相關公式求得各評價指標的相對權重系數［24-25］。對相關指標進行優劣排序，可較客觀地評價相關指標。與傳統藥物評價方法相比，AHM法通過具體分值呈現病例合理性，分值越高合理性越好，可直觀呈現病例的合理程度，對后續干預的方向具有指導意義。本研究中通過建立一個全面的西格列汀DUE標準，將各相關因素的內在聯系加以提煉、整合，并采用AHM法賦予每個評價指標相應的權重，建立相應的評價模型，將10個評價指標整合，結果簡明扼要，相對傳統的單個指標評價具有明顯優勢，臨床比較認可，更有利于臨床合理用藥。

本研究的難點為AHM賦權時各個指標相對權重系數的確立。指標的權重系數取決于各位專家專業知識和主觀意識，不同專家有不同的知識結構，權重系數的確定存在一定主觀性，故實際過程中需各位專家共同討論決定。

3.4 不足

本研究為回顧性研究，從歸檔病歷中獲取患者的用藥相關信息，對于臨床醫師在病程記錄中未記載或患者未提供相關用藥信息的情況，作者不能準確判斷患者是否對二甲雙胍過敏、不耐受或有禁忌證，本研究統一將其列為遴選藥品不適宜，具有一定局限性。