基于美國食品藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)的地舒單抗不良事件信號挖掘*

劉艷鑫，鄒劍，董長江，陳力，何緒成，舒亞民，吳攀

（1.四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；4.四川省彭州市第二人民醫(yī)院，四川 成都 611934；5.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030；6.四川省邛崍市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，四川 成都 611530）

地舒單抗是特異性人類核因子-κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANK-L）完全人源化單克隆免疫球蛋白G-2（IgG-2）的單克隆抗體，具有高度特異性，能與RANK-L特異性結(jié)合，使RANK-L不能和破骨細胞上的NF-κB受體活化因子結(jié)合，導(dǎo)致不能激活破骨細胞，進而骨吸收活性降低、骨密度增加、骨折風險也降低，是目前唯一上市的RANK-L抑制劑［1］。與傳統(tǒng)的雙膦酸鹽類藥物相比，地舒單抗具有可皮下注射給藥，給藥方便，給藥間隔時間長，不受患者腎功能限制的優(yōu)勢［2］。隨著地舒單抗的應(yīng)用越來越廣泛，其安全性也受到越來越多的關(guān)注，但目前地舒單抗的不良事件分析局限于文獻報道和臨床觀察研究，缺少信號挖掘研究。美國食品藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）是由消費者、醫(yī)師、藥師、律師等自發(fā)呈報藥品不良事件（ADE）信息的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)信息多樣、數(shù)據(jù)量大且可自由獲取，常被用于ADE信號挖掘研究［3］。本研究中基于FAERS挖掘地舒單抗的ADE并進行分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

地舒單抗ADE源數(shù)據(jù)收集：選取FAERS數(shù)據(jù)庫2016年第1季度至2021年第2季度共22個季度的ADE數(shù)據(jù)，包括患者的行政信息和人口學(xué)、藥物信息、報告國家、地舒單抗的ADE、患者結(jié)局等內(nèi)容，導(dǎo)入MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫。22個季度的ADE數(shù)據(jù)在刪除重復(fù)報告后，共獲得首要懷疑藥物為地舒單抗的ADE共99 698例。在MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫中以“drugname”字段進行模糊匹配，以“DENOSUMAB”“PROLIA”“XGEVA”匹配地舒單抗，篩選以地舒單抗為首要懷疑藥物的報告。

ADE編碼系統(tǒng)：采用由國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）編撰的《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）中首選語對FAERS中ADE進行編碼［4］。

1.2 信號挖掘

選用報告比值比（ROR）法和英國藥品和保健品管理局的綜合標準（MHRA）法挖掘ADE數(shù)據(jù)，此方法基于比例失衡法四格表（表1），利用相對應(yīng)的公式計算ROR值和比例報告比值比（PRR）值［5-7］，再通過設(shè)定的閾值篩選出有信號的首選語（表2）。所有統(tǒng)計分析及計算均使用Microsoft Excel 2019軟件完成。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR method and MHRA method

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用MedDRA 23.1版軟件對篩選后的數(shù)據(jù)進行標準化，合并中文含義相同的首選語并記錄的總報告數(shù)，即四格表中的a值；再通過對應(yīng)“所有藥物產(chǎn)生的所有不良事件”計算出四格表中相對應(yīng)的b，c，d值；通過相應(yīng)的公式計算ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本信息

22個季度的ADE報告中，以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE報告共182 887份，ADE種類共4 757種。上報的99 698例ADE報告中，女性占78.84%，遠高于男性的10.89%；年齡主要集中在65歲及以上，占44.65%；上報者中，醫(yī)師占比較高（50.63%），與大多數(shù)FAERS相關(guān)的研究上報者多為消費者有所不同，使研究結(jié)果的可信值更高，更值得參考；上報的國家中，美國的報告例數(shù)最多，占77.21%；上報年份中，2018年報告最多，占32.41%，后呈逐漸遞減的趨勢；適應(yīng)證中，骨質(zhì)疏松報告最多，占20.31%。詳見表3。

表3 地舒單抗相關(guān)ADE報告基本信息（n=99 698）Tab.3 Basic information of ADE reports of denosumab（n=99 698）

2.2 ADE信號分析結(jié)果

共獲得以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE信號875個，首選語報告總數(shù)為122 924個。取有信號的首選語前50位（按報告數(shù)和信號強度的大小降序排列，除去無關(guān)、無意義的，如藥品不良反應(yīng)等）。其中報告數(shù)較多的ADE信號有超藥品說明書使用、死亡、頜骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛等，信號強度較高的ADE有骨巨細胞瘤、頜骨外生性骨疣、頜骨骨壞死、牙齒護理等。詳見表4。涉及13個事件未被藥品說明書收錄，包括步態(tài)障礙（PT數(shù)868，ROR=2.67，PRR=2.66），感覺減退（PT數(shù)470，ROR=2.05，PRR=2.04），骨髓炎（PT數(shù)374，ROR=12.21，PRR=12.17），齲齒（PT數(shù)310，ROR=22.02，PRR=21.95），乳腺癌（PT數(shù)310，ROR=2.51，PRR=2.51），高 鈣 血 癥 性 腎 病（PT數(shù)4，ROR=221.02，PRR=221.01），牙 吸 收（PT數(shù)36，ROR=209.46，PRR=209.38），動脈瘤樣骨囊腫（PT數(shù)5，ROR=184.19，PRR=184.18），外 耳 道 骨 壞 死（PT數(shù)24，ROR=171.15，PRR=171.15），糖尿病性終末器官損傷（PT數(shù)3，ROR=132.61，PRR=132.61）、植入物周圍炎（PT數(shù)11，ROR=127.97，PRR=127.95），低磷酸酯酶癥（PT數(shù)6，ROR=69.80，PRR=69.79）、骨肉瘤（PT數(shù)3，ROR=66.31，PRR=66.30）。

表4 地舒單抗報告數(shù)和信號強度排名前50的ADE信號Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

2.3 各系統(tǒng)/器官分類（SOC）的ADE信號報告

在SOC項下，對有信號的首選語進行歸類并按降序排列，發(fā)現(xiàn)26個有信號的SOC（MedDRA將SOC分為27個），本研究中僅未累及“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況”這一SOC。在122 924份報告中，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥報告ADE最多，占36.67%，其中超藥品說明書使用（32 812例）、跌倒（1 791例）、脊柱骨折（1 476例）、骨折（798例）、意外暴露于產(chǎn)品（762例）居前五位；各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病（頜骨骨壞死、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛等）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（死亡、疼痛、步態(tài)障礙等）分別居第2位和第3位，分別占23.63%和15.61%。詳見表5。由于地舒單抗引起感染的風險目前仍存在爭議，選擇感染及侵染類疾病SOC產(chǎn)生的首選語進行詳細列舉并分析。詳見表6。

表5 SOC項下地舒單抗ADE信號報告（n=122 924）Tab.5 ADE signals of denosumab-involved systems and organs（n=122 924）

表6 感染及侵染類疾病SOC項下地舒單抗報告數(shù)排名前20的ADE信號Tab.6 Top 20 ADE signals of denosumab in the report number of infectious diseases by the SOC

3 討論

3.1 地舒單抗ADE的人口學(xué)特征

本研究中從FAERS中提取地舒單抗的ADE報告共122 924個，涉及99 698例患者。其中，女性占比高于男性，這可能與地舒單抗主要適用于治療骨折高風險的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥相關(guān)。女性在各個年齡段骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率均比同年齡段的男性高，男性與女性的年齡每增加10歲骨質(zhì)疏松的增長率分別為15%和20%［8-9］。因此，女性使用地舒單抗治療的可能性更大，ADE發(fā)生也隨之增長。在已知年齡的患者中，各個年齡段都有ADE發(fā)生，其中65歲及以上人群占比較大，可能與老年患者日常聯(lián)合用藥較多、身體機能下降及地舒單抗的主要適應(yīng)證有關(guān)［10］。2016年至2018年，ADE報告數(shù)逐年遞增，而2019年開始ADE報告數(shù)驟減，其主要原因可能與2017年被FDA批準用于預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼相關(guān)事件有關(guān)；也與2018年被批準用于治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥，使超藥品說明書用藥的ADE減少有關(guān)。2016年至2020年，超藥品說明書ADE報告數(shù)分別為1 319例、14 150例、16 558例、317例、274例。

續(xù)表4地舒單抗報告數(shù)和信號強度排名前50的ADE信號Continued Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

3.2 地舒單抗ADE累及系統(tǒng)特點

本研究中通過ROR法和MHRA法分析發(fā)現(xiàn)，與地舒單抗關(guān)聯(lián)性較強的SOC信號是各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，得到的首選語主要是跌倒、脊柱骨折、牙折、椎體壓縮性骨折、非典型股骨骨折，說明各種類型的骨折是地舒單抗的嚴重ADE。有研究表明，既往接受過雙膦酸鹽類藥物治療可能是地舒單抗誘發(fā)非典型股骨骨折的危險因素［11］。臨床試驗結(jié)果顯示，與地舒單抗相關(guān)性非典型股骨骨折患者中有超過1/2曾經(jīng)接受過雙膦酸鹽類藥物的治療，但地舒單抗誘發(fā)骨折的作用機制還在進一步研究中［12］。由表4可知，地舒單抗與超藥品說明書使用這一ADE信號關(guān)聯(lián)性較強，報告數(shù)最多。目前，在中國上市的地舒單抗只有2種，但藥品說明書載入的適應(yīng)證卻不相同，普羅力主要適用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險；安加維主要用于實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤的治療。由表3可知，本研究中所納入患者使用地舒單抗的適應(yīng)證排名前5的分別為骨質(zhì)疏松（20.31%）、骨 病（11.95%）、絕 經(jīng) 后 骨 質(zhì) 疏 松（11.33%）、預(yù)防用藥（2.55%）、骨轉(zhuǎn)移（2.11%），不存在超藥品說明書使用的情況，故推測2種不同適應(yīng)證的地舒單抗混用可能是導(dǎo)致地舒單抗超藥品說明書使用的原因，建議臨床在使用地舒單抗時嚴格遵照藥品說明書指出的適應(yīng)證，切勿2種地舒單抗混用。

由表4和表5可知，ADE信號較強的SOC還有各種肌肉、骨骼及結(jié)締組織疾病，其中包括頜骨骨壞死、肢體疼痛、肌痙攣、關(guān)節(jié)炎等。頜骨壞死是地舒單抗最嚴重的不良反應(yīng)，且在本研究中發(fā)生例數(shù)與關(guān)聯(lián)性均較強。研究表明，地舒單抗引起頜骨壞死的發(fā)生機制可能是多因素的，包括局部的創(chuàng)傷或感染，服用雙磷酸鹽類藥物史，骨轉(zhuǎn)換減少等［13］。動物實驗結(jié)果顯示，在局部牙齒和牙周感染的動物中，頜骨壞死的發(fā)生率顯著升高［14］。提示當患者存在創(chuàng)傷、感染及服用雙磷酸鹽類藥物史時，應(yīng)在用藥過程中做好用藥監(jiān)護，囑患者保持良好的口腔習(xí)慣，密切觀察患者是否出現(xiàn)局限性的牙周或牙齒疾病，一旦出現(xiàn)，及時對癥治療，并評估能否繼續(xù)用藥，必要時可進行多學(xué)科的診療。

由表4可知，除骨相關(guān)疾病外，發(fā)生次數(shù)較多及關(guān)聯(lián)性較強的首選語還有低鈣血癥。BODY等［15］研究提出了發(fā)生地舒單抗相關(guān)的低鈣血癥的預(yù)測因子，包括男性、前列腺癌、肺小細胞癌、肌酐清除率＜60 mL/min、尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（uNTx）和骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）基線值較高。此外，地舒單抗的藥品說明書指出，嚴重腎功能損害、甲狀腺功能減退、甲狀腺手術(shù)史、吸收不良及小腸切除的患者，使用地舒單抗發(fā)生低鈣血癥的風險會增加。建議有以上病史的患者定期檢測血鈣，特別是在治療開始的前2周。治療前，臨床藥師要對患者進行充分的用藥教育，使患者了解低鈣血癥的癥狀（包括肌肉抽搐、痙攣、刺痛、麻木、癲癇發(fā)作、心律失常），以及補充鈣和維生素D的重要性。

雖然地舒單抗藥品說明書中明確列舉了感染相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括泌尿道感染、皮膚感染、耳部感染、牙感染等，但多項隨機對照試驗對地舒單抗引起的感染風險仍是不明確的。考慮到臨床前與臨床試驗間存在爭議，本研究中將感染及侵染類疾病這一SOC進行列舉并分析（表6），得到感染及侵染類疾病這一SOC項下共53個首選語，感染部位主要集中于口腔及牙感染、泌尿系感染等，其中95%CI ROR排名前3的分別為頜部膿腫（95%CI ROR75.08）、牙齦膿腫（95%CI ROR40.2）、牙周炎（95%CI ROR28.7），口腔及牙齒感染發(fā)生次數(shù)居多，且與地舒單抗關(guān)聯(lián)性最強。有研究結(jié)果顯示，在接受地舒單抗治療的患者中嚴重感染不良事件（SAEI）的發(fā)生率較安慰劑組高21%，報道的SAEI主要是耳鼻喉（咽炎、鼻咽炎、鼻竇炎、中耳炎等）和胃腸道（胃腸炎、憩室炎、幽門螺桿菌胃炎等）［16］。與本研究結(jié)果基本一致，但地舒單抗引起的感染風險仍需進一步研究。

此外，在全部ADE信號報告中，死亡居第2名，但信號強度相較于其他ADE偏低，提示臨床醫(yī)師需密切關(guān)注地舒單抗可能引發(fā)的死亡風險，但也仍需考慮包括疾病進展等導(dǎo)致死亡的其他因素，雖然地舒單抗對實體腫瘤的骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者具有可靠的有效性，但仍無法完全逆轉(zhuǎn)腫瘤患者死亡的結(jié)局。

3.3 新的ADE信號

本研究中通過FAERS得到的地舒單抗ADE信號與藥品說明書及臨床試驗、文獻［17-19］報道結(jié)果相似，驗證了本研究結(jié)果的可靠性及方法的可行性。但本研究中還發(fā)現(xiàn)數(shù)個沒有被地舒單抗藥品說明書收錄的ADE，包括低磷酸酯酶癥、植入物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等。值得注意的是，本研究中發(fā)現(xiàn)了新的與地舒單抗相關(guān)的二次原發(fā)癌的ADE，是近年來地舒單抗研究的熱點。有報道顯示，接受地舒單抗治療但未接受過放射治療的骨巨細胞瘤患者發(fā)生骨肉瘤的不良反應(yīng)［20］。有假說認為，地舒單抗相關(guān)的第二原發(fā)癌的可能機制為地舒單抗相關(guān)低鈣血癥引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進［21］，但目前仍需佐證上述假說。

3.4 研究的局限性

律師、衛(wèi)生技術(shù)人員甚至消費者都可向FDA報告ADE，F(xiàn)AERS的信息均是基于自發(fā)呈報。不是所有接受藥物治療的患者產(chǎn)生的ADE都上報了，可能導(dǎo)致報告的偏差。此外，F(xiàn)AERS中某些重要信息可能被遺漏，如基礎(chǔ)疾病，先前的治療，甚至懷疑藥物使用的開始和結(jié)束日期，或不良反應(yīng)的發(fā)生日期［22］。雖然本研究中獲得的ADE信號表示地舒單抗與該ADE在統(tǒng)計學(xué)上具有不同強度的關(guān)聯(lián)性，但并不能表明地舒單抗與該ADE在生物學(xué)上存在因果關(guān)系，仍需進一步探索。由于ADE一般指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)，多見于國外的藥品說明書；而藥品不良反應(yīng)一般指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)。本研究中基于FAERS得到的信號并不能完全推演致藥品不良反應(yīng)，僅是對潛在風險的警示，并不一定是真正的信號，還需結(jié)合藥品說明書、專家意見做進一步解釋與評價，判斷藥物與ADE之間是否存在因果關(guān)系，以及ADE是否與疾病本身有關(guān)，進一步確定是否是藥品不良反應(yīng)［23］。

3.5 結(jié)語

本研究中基于FAERS 2016年第一季度至2021年第二季度的ADE報告，利用ROR法和MHRA法挖掘地舒單抗的ADE信號，更完整、真實地挖掘出藥品安全信息，發(fā)現(xiàn)了如低磷酸酯酶癥、植物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等多個新的ADE。