脂質體伊立替康治療轉移性胰腺癌臨床研究進展*

米秀芳，丁海櫻，宋俞，童瑩慧，孫嬌，辛文秀，胡燕，方羅△

（1.中國科學院大學附屬腫瘤醫院·浙江省腫瘤醫院，浙江 杭州 310022；2.中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所，浙江 杭州 310022）

胰腺癌發病隱匿，侵襲性強，早期癥狀不明顯，多數患者確診時已是晚期，無法切除，存在轉移性病灶，導致臨床治療效果及預后極差，患者5年生存率（＜8%）遠低于其他惡性腫瘤［1-2］。目前，胰腺癌的治療手段主要有手術切除、化學治療（簡稱化療）、放射治療（簡稱放療）和介入治療等［2-3］。手術治療是胰腺癌患者獲得治愈和長期生存最有效的方法。行根治性手術治療的患者多數仍會出現復發或轉移［4］，化療是復發或轉移性胰腺癌的治療基石，但進展緩慢。近年來，脂質體伊立替康的開發與上市為胰腺癌的治療提供了新選擇［5］。為此，查閱相關文獻，本研究中總結了胰腺癌的現行化療方案、脂質體伊立替康治療胰腺癌的臨床療效及其作用機制，為轉移性胰腺癌的治療提供參考。

1 化療方案

1.1 一線化療方案

以吉西他濱為基礎的治療方案：吉西他濱于1996年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準用于轉移性胰腺癌的治療，以吉西他濱為基礎的治療方案是目前胰腺癌一線治療的標準方案。與5-氟尿嘧啶（5-FU）相比，吉西他濱治療的臨床有效率更高（23.8%比4.8%），中位生存期更長（5.65個月比4.41個月），1年生存率更高（18%比2%）［6］。目前，以吉西他濱為基礎的多種方案，包括聯合卡培他濱［7］、紫杉醇（白蛋白結合型）［8］、厄洛替尼［9］等，廣泛應用于胰腺癌的治療。與單藥吉西他濱相比，吉西他濱聯合5-FU、伊立替康、奧沙利鉑、培美曲塞等未顯示出明顯的生存改善［8］。

以5-FU為基礎的治療方案：2011年，CONROY等［10］研究發現，采用FOLFIRIONOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）方案一線治療轉移性胰腺癌，患者的中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為11.1個月和6.4個月，顯著長于吉西他濱治療組患者的6.8個月和3.3個月；且FOLFIRINOX組的疾病緩解率（ORR）為31.6%，顯著高于吉西他濱組的9.4%，患者生存質量更優。故FOLFIRINOX方案成為一線治療方案。以5-FU為基礎的治療方案還包括替吉奧，單藥替吉奧在晚期胰腺癌一線治療中的療效不劣于單藥吉西他濱方案，且患者耐受性良好，被廣泛應用于亞裔患者［11］。

1.2 脂質體伊立替康

胰腺癌的二線治療仍是一個嚴峻挑戰，經吉西他濱治療后進展的二線方案相對缺乏。一項針對難治復發性實體瘤患者Ⅰ期臨床試驗研究中，脂質體伊立替康單藥治療3周后，20%的患者實現了部分緩解（PR），包括1例既往吉西他濱治療失敗的胰腺癌患者［12］。一項針對吉西他濱化療后進展的轉移性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗研究中［13］，經脂質體伊立替康單藥治療后，40例患 者 中 有3例（7.50%）實 現了PR，17例（42.50%）在至少2個周期內病情穩定（SD），中位OS和PFS分別為5.2個月和2.4個月，表明脂質體伊立替康具有潛在的胰腺癌治療價值［13］。

WANG-GILLAM等［14］開展了一項針對以吉西他濱為基礎的方案治療后進展的轉移性胰腺癌患者療效的全球性多中心Ⅲ期臨床試驗研究（NAPOLI-1），探討了脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸方案以吉西他濱為基礎的方案治療后進展的轉移性胰腺癌患者的療效。研究表明，脂質體伊立替康單藥治療組的生存優勢與5-FU/亞葉酸治療組無顯著差異；但脂質體伊立替康與5-FU/亞葉酸聯合用藥組較5-FU/亞葉酸組具有顯著的生存優勢，中位OS分別為6.1個月和4.2個月，中位PFS分別為3.1個月和1.5個月，ORR分別為16%和1%。亞組的結果表明，無論前期接受吉西他濱單藥還是聯合用藥方案、是否手術、抗腫瘤治療療效如何，脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸均可顯著改善患者的生存獲益［15］。NAPOLI-1研究的最終生存分析結果驗證了脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸方案的生存獲益，5-FU/亞葉酸治療組及脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸治療組中分別有20例（13%）和29例（25%）患者獲得1年以上生存期。在獲得長期生存的患者中，脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸治療組生存優于5-FU/亞葉酸組，中位OS分別為19.1個月和13.7個月，中位PFS分別為9.9個月和8.1個月，ORR分別為31%和0，疾病控制率（DCR）分別為86%和70%［16-18］。脂質體伊立替康已成為第一個被FDA批準用于治療前期接受過基于吉西他濱化療方案的轉移性胰腺癌的藥物。

BARZI等［19］開展了一項基于美國電子健康檔案數據庫的研究，回顧性分析了脂質體伊立替康治療轉移性胰腺癌的真實世界特征、治療模式和臨床結果。研究表明，真實醫療環境下患者的特征和給藥模式與臨床試驗存在差異，但脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸方案治療轉移性胰腺癌與NAPOLI-1試驗的療效和安全性相當；既往伊立替康治療、基線血清白蛋白水平低于40 g/L和中性粒細胞/淋巴細胞比值大于5，與患者不良預后有關。在真實醫療環境中，診療實踐時應充分評估患者的病理生理狀態及個體差異，并給予個體化治療方案。

2 作用機制

2.1 藥物被動靶向定點于腫瘤組織

傳統伊立替康給藥后，原形藥物及活性代謝物SN-38均以活性內酯和羧酸鹽2種形式存在，生理pH條件下，活性內酯迅速水解失活為羧酸鹽［20-21］。SN-38經OATP1B1多肽轉運到肝臟被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶滅活為SN-38G［22-23］。臨床前研究表明，伊立替康給藥后迅速從循環中清除，給藥30 min后僅余2%，其中35%以羧酸鹽形式存在［24］。脂質體伊立替康將伊立替康以活性內酯結構包封于脂質體中，避免被過早激活或失活，給藥24 h后體內仍能檢測到23.2%的脂質體伊立替康，且并未轉化為SN-38或羧酸鹽形式［24］。上市前Ⅰ期［12］和Ⅱ期臨床試驗研究［25］也證實了脂質體伊立替康相較傳統制劑具有顯著改善的藥代動力學特性。此外，伊立替康經脂質體包封后通過腫瘤組織對納米遞藥體系的高通透性和滯留效應（EPR效應）實現被動靶向性，脂質體伊立替康靶向沉積在胰腺癌組織中持續釋放，并轉化為SN-38，且腫瘤組織內伊立替康及SN-38水平顯著升高。EPR效應是由于腫瘤新生血管內皮細胞呈不規則不連續性，并帶有大量孔洞，通透性增加。當納米藥物隨血液循環到達腫瘤血管時，納米藥物可透過間隙進入腫瘤微環境，同時由于腫瘤組織淋巴管功能缺陷，細胞外液難以經淋巴回流至循環，導致納米藥物蓄積于微環境［26-28］。這種獨特的病理生理特點使納米藥物能被動積聚在腫瘤組織中，在腫瘤微環境中持續釋放包載的化療藥物發揮抗腫瘤作用。研究表明，即使以常規伊立替康制劑1/5的劑量給藥，脂質體伊立替康仍可取得與其類似的腫瘤內SN-38暴露［29］，表現出更強的抗腫瘤療效和更低的毒性作用。

2.2 促使腫瘤血管正?；?/h3>

血管正?；侵竿ㄟ^抑制腫瘤過度血管新生，減少未成熟血管，糾正腫瘤內血管快速生成導致的灌注體系紊亂［30］。正?；难芟到y可增加藥物的瘤內遞送。VERREAULT等［31］研究發現，伊立替康、多柔比星和長春新堿的脂質體劑型均可顯著抑制腫瘤生長，抑制腫瘤血管系統，脂質體伊立替康作用最顯著，血管形態更成熟、分布更均勻。BAKER等［32］研究發現，與對照組（生理鹽水）相比，脂質體伊立替康治療組小鼠腫瘤細胞密度和內皮細胞數量均降低，血管功能和缺氧現象均改善，瘤內5-FU和多柔比星的累積均顯著增加，相關作用機制可能與下調促血管生成因子血管內皮細胞生長因子和白細胞介素8，上調抗血管生成因子金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）可促進血管正常化相關。

2.3 改善腫瘤組織缺氧微環境

缺氧與胰腺癌的侵襲性、耐藥性和不良預后有關［33］，極度缺氧是胰腺癌微環境的重要特性［34］。胰腺星形細胞激活導致的過度細胞外基質沉積和纖維化，加上胰腺癌間質細胞和腫瘤細胞不斷增殖，造成胰腺癌血管和淋巴管的受壓和扭曲，導致缺氧［35］，缺氧會進一步激活胰腺星形細胞，持續纖維化［36］。纖維化基質損害藥物從血液向腫瘤細胞的遞送，影響胰腺癌的化療療效。此外，缺氧還通過增加胰腺癌細胞遺傳不穩定性、上皮-間質轉化、腫瘤血管生成、多藥耐藥性1基因表達，增加藥物外排蛋白P-糖蛋白（P-gp）分泌等途徑直接誘導胰腺癌耐藥［33，37］。BAKER等［32］研究發現，與對照組（生理鹽水）小鼠相比，脂質體伊立替康可降低人結腸癌細胞系HT-29腫瘤中的缺氧水平，脂質體伊立替康治療后小鼠的再氧合更好，低氧活細胞數量和瘤內低氧細胞區域明顯減少。VENTURA等［38］研究發現，脂質體伊立替康可改善腫瘤組織缺氧，尤其在高度缺氧的胰腺癌腫瘤模型中具有更顯著的效果，且在明顯抑制腫瘤體積前即可檢測到缺氧的改善。可見，缺氧調節可能是脂質體伊立替康治療胰腺癌的作用機制之一。

3 展望

受限于藥物選擇及臨床療效，轉移性胰腺癌患者面臨OS短、生存質量低的治療困境。伊立替康作為具有廣譜抗腫瘤活性的細胞毒性藥物，是既往接受過吉西他濱治療患者的一種選擇。脂質體伊立替康通過納米遞藥系統將活性藥物包封于納米載體中，通過增加穩定性、延長循環半衰期、被動靶向于腫瘤組織、減少正常組織分布等優化了傳統伊立替康制劑的藥代動力學、藥效動力學和毒性特征，在減少胰腺癌耐藥、增強療效方面起到了關鍵作用。脂質體伊立替康聯合5-FU/四氫葉酸（LV）方案是既往接受過基于吉西他濱化療的轉移性胰腺癌患者的一種新的有效的治療方案。

安全性方面，脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸方案最常見的毒性反應包括中性粒細胞減少、疲勞、腹瀉、惡心嘔吐等。傳統伊立替康制劑毒性與UGT1A1基因多態性具有顯著關聯性，但這種關聯性在脂質體伊立替康中是否成立，目前尚不明確。脂質體伊立替康的藥物基因組學數據有限且結果相互矛盾，UGT1A1基因多態性的臨床意義未知。目前，藥品說明書推薦了對UGT1A1*28等位基因純合子患者減少劑量使用，這種劑量調整策略的可行性及其證據支持尚需進一步的研究以指導臨床治療。

脂質體伊立替康是轉移性胰腺癌治療領域的重要進展，顯著改善傳統伊立替康的藥代動力學特征和生物分布，延長循環時間，并通過腫瘤細胞的EPR效應增加被動靶向和腫瘤內的藥物蓄積，實現靶向腫瘤細胞及腫瘤微環境的雙重治療策略。脂質體伊立替康在胰腺癌中的成功應用也推動了其在其他惡性腫瘤中的研究，持續的臨床試驗和真實世界研究對進一步闡明脂質體伊立替康在治療惡性腫瘤中的作用至關重要。