探討淋巴結(jié)陽性率對上尿路上皮癌的預(yù)后價值

趙 倫，付 陽，張 錕 ，牛曉兵

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院泌尿外科，江蘇 淮安 223300)

上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)發(fā)病率較低，其中西方人群發(fā)病率約2/(10萬人·年)。而且UTUC也僅占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。但是，約60%的UTUC患者在確診時已為浸潤性，其中近25%的患者出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移。其中，淋巴結(jié)受累是影響UTUC預(yù)后的重要因素之一[2]。為了準確預(yù)測及改善UTUC患者的預(yù)后情況，不僅要直觀地考慮陽性淋巴結(jié)的數(shù)量，還要考慮被檢查的淋巴結(jié)總數(shù)量，即淋巴結(jié)陽性率(lymph node positive rate，LNR)。LNR是受累淋巴結(jié)數(shù)除以被檢淋巴結(jié)總數(shù)的值；在唾液腺癌中，LNR可更好地預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后[3]。也有一些研究表明，LNR在預(yù)測甲狀腺癌、直腸癌等多種腫瘤患者預(yù)后中更具優(yōu)勢[4-5]。然而，到目前為止，未見相關(guān)研究報道LNR對UTUC患者的預(yù)后價值。本研究重點探討LNR對UTUC患者的3年總體生存率(overall survival，OS)和3年腫瘤特異生存率(cancer-specific survival，CSS)的影響。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 從surveillance, epidemiology and end results(SEER)數(shù)據(jù)庫(ID號：12911-Nov2020，1975-2018)中提取2004年1月1日-2015年12月31日被診斷為UTUC患者5 050例，ICD-O-3編碼為8 120/3、8 122/3、8 130/3及8 131/3。患者的臨床信息包括年齡、種族、性別、腫瘤部位、腫瘤分級、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤M分期、腫瘤大小、手術(shù)及生存情況。 根據(jù)2004年第6版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)tumor node metastasis classification(TNM)分期系統(tǒng)進行腫瘤分期。TNM分期系統(tǒng)中，T分期(tumor)表示原發(fā)腫瘤大小和范圍，有T1、T2、T3、T4等級，數(shù)字越大表示腫瘤的體積和侵犯的范圍越大；N分期(lymph node)代表區(qū)域淋巴結(jié)，反映與腫瘤有關(guān)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有N0、N1、N2、N3 4種。N0表示未顯示淋巴結(jié)受侵犯，數(shù)字越大則表示局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多。M分期(migration)表示遠處轉(zhuǎn)移情況，M0表示沒轉(zhuǎn)移；M1則表示有轉(zhuǎn)移。

本研究的納入及排除標準為：①僅納入術(shù)后隨訪時間≥1個月的患者，排除隨訪時間為0個月或未知的患者(164例)；②僅納入唯一原發(fā)的腫瘤患者，排除非唯一原發(fā)腫瘤患者(2 638例)；③排除未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者(1 745例)；④排除未清掃出區(qū)域淋巴結(jié)的患者(13例)；⑤僅納入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)陽性患者，排除 N0及NX期患者(229例)；⑥僅納入接受了根治性手術(shù)(根治性腎輸尿管切除+膀胱袖狀切除+淋巴結(jié)清掃術(shù))患者，排除未接受根治手術(shù)的患者(3例)。最終納入188例符合要求的UTUC患者。

從患者確診為UTUC起，進行隨訪，隨訪的終點為患者死亡或 2018年12月31日最后一次隨訪。本研究的終點是3年總生存率(overall survival，OS)和3年CSS。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)型變量的最佳截斷點由X-tile 3.6.1選取；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；運用Kaplan-Meier法計算UTUC患者的3年OS和3年CSS，采用Log-rank檢驗檢測不同組別間3年OS及3年CSS的差異性；單因素COX回歸分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素COX比例風(fēng)險回歸模型，以確定3年OS和3年CSS的獨立預(yù)測因素。 采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)比較LNR與腫瘤淋巴結(jié)分期(N分期)對UTUC預(yù)后的評估性能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床特征 從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選出符合要求的188例UTUC患者。所有患者的中位隨訪時間為15(1～160)個月；最終出現(xiàn)死亡的患者有143例(76.0%)，其中，因UTUC死亡的患者有100例(53.2%)。被檢測的淋巴結(jié)的中位數(shù)為2(1～38)枚，其中，陽性淋巴結(jié)的中位數(shù)為1(1～31)枚。見表1。

表1 SEER數(shù)據(jù)庫中淋巴結(jié)陽性的UTUC患者的LNR與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

2.2LNR的截斷點值選取 通過X-tile 3.6.1軟件選取出最佳截斷點；LNR的最佳截斷點為0.6(即LNR<0.6和LNR≥0.6)。見圖1。

圖1 LNR最佳截斷點的選擇

2.3UTUC患者3年OS的單因素及多因素COX回歸分析 利用SEER的UTUC相關(guān)數(shù)據(jù)進行生存分析。以生存時間為因變量，以年齡(<75歲=0， ≥ 75歲=1)、種族(白人=0， 黑人及其他種族=1)、性別(男=0， 女=1)、腫瘤部位(腎盂=0， 輸尿管=1)、腫瘤分級(Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3，未知=4)、腫瘤T分期(T1期=0，T2期=1，T3期=2，T4期=3)、腫瘤N分期(N1期=0，N2期=1，N3期=2)、腫瘤M分期(M0期=0，M1期=1)、腫瘤大小(<40 mm=0，≥40 mm=1)、LNR(<0.6=0，≥0.6=1)為自變量。首先進行單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤部位、腫瘤T分期、腫瘤M分期、腫瘤大小、LNR與UTUC 患者3年OS密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；再將單因素COX回歸分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素COX比例風(fēng)險回歸模型。多因素COX回歸分析顯示，腫瘤T分期(T4)、腫瘤M分期(M1)、腫瘤大小(≥40 mm)是UTUC的3年OS的獨立危險因素(P<0.05)，而LNR(≥0.6)不是3年OS的獨立危險因素(P>0.05)。見表2。

表2 關(guān)于3年OS的多因素COX回歸分析

2.4UTUC患者3年CSS的單因素及多因素COX回歸分析 以生存時間為因變量， 以年齡(<75歲=0， ≥ 75歲=1)、種族(白人=0， 黑人及其他種族=1)、性別(男性=0， 女性=1)、腫瘤部位(腎盂=0， 輸尿管=1)、腫瘤分級(Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3，未知=4)、腫瘤T分期(T1期=0，T2期=1，T3期=2，T4期=3)、腫瘤N分期(N1期=0，N2期=1，N3期=2)、腫瘤M分期(M0期=0，M1期=1)、腫瘤大小(<40 mm=0，≥40 mm=1)、LNR(<0.6=0，≥0.6=1)為自變量。首先進行單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤部位、腫瘤T分期、腫瘤M分期、腫瘤大小、LNR與UTUC患者3年CSS密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；再將單因素COX回歸分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素COX比例風(fēng)險回歸模型。多因素COX回歸分析顯示，LNR(≥0.6)、腫瘤M分期(M1)、腫瘤大小(≥40 mm)是UTUC3年CSS的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 關(guān)于3年CSS的多因素COX回歸分析

2.52組(LNR<0.6 組vs.LNR≥0.6 組)對應(yīng)的生存曲線 LNR<0.6 組的3年OS高于LNR≥0.6組，3年CSS也顯著高于LNR≥0.6組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。而N1、N2、N3期患者所對應(yīng)的3年OS和3年CSS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖2 2組的生存曲線

2.6LNR與N分期對預(yù)后價值的比較 在評估3年OS方面，LNR(<0.6，≥0.6)所對應(yīng)的ROC曲線下面積(AUC=0.623)大于腫瘤N分期(N1、N2、N3)所對應(yīng)的ROC曲線下面積(AUC=0.527)，即LNR預(yù)測預(yù)后的價值明顯優(yōu)于腫瘤N分期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。評估3年CSS方面，LNR(<0.6，≥0.6)所對應(yīng)的ROC曲線下面積為(AUC=0.642)大于N分期(N1、N2、N3)所對應(yīng)的ROC曲線下面積為(AUC=0.517)，即LNR預(yù)測預(yù)后的價值明顯優(yōu)于腫瘤N分期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖3。

3 討 論

盡管尿路上皮癌中只有5%～10%腫瘤為UTUC，但其較膀胱腫瘤預(yù)后更差，而且約60%UTUC已為肌層浸潤期[6]。Cha等[7]研究顯示，淋巴結(jié)陽性UTUC的癌癥特異性死亡風(fēng)險更高，大約是淋巴結(jié)陰性UTUC患者的2.23倍。因此，需要尋找更合理地預(yù)測指標，從而最大可能改善淋巴結(jié)陽性的UTUC患者的預(yù)后。

國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)/美國癌癥聯(lián)合會(American Cancer Federation，AJCC)聯(lián)合制定的TNM分期[8-9]，只考慮到陽性淋巴結(jié)數(shù)量，卻忽視了清掃的淋巴結(jié)總數(shù)量的影響。當淋巴結(jié)清掃的數(shù)量不夠多時，也可能會造成已轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被漏檢。因此，TNM分期在評估癌癥預(yù)后方面仍具有一些局限。但是，LNR彌補了這一缺陷；而且已有多項研究表明，LNR在甲狀腺癌、直腸癌等腫瘤預(yù)后預(yù)測方面更優(yōu)于單純的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)[4-5]。到目前為止，還沒有研究評估LNR對UTUC的預(yù)后的價值。

X-tile 3.6.1軟件在篩選LNR的最佳截斷點時，納入了時間因素，比ROC曲線更加準確、更加合理[10-11]。Seisen等[12]認為，淋巴引流模式在腎盂和輸尿管間存在一定差異，因此本研究重點研究且均接受根治性手術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)陽性的UTUC患者，而且顯示腎盂腫瘤預(yù)后更差；其中，腎盂腫瘤患者的OS僅為輸尿管腫瘤患者的61%，CSS為輸尿管腫瘤患者的58%。腎盂腫瘤更易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能與腎盂周圍淋巴引流更豐富且腎盂壁更薄有關(guān)。

本研究顯示，腫瘤的病理分級不再是淋巴結(jié)陽性UTUC患者OS與CSS的獨立預(yù)測因素，這與侯廣東等[13]研究結(jié)論一致；但仍有待進一步驗證。研究顯示，較高的腫瘤M分期(M1)、較高的腫瘤T分期(T4)是UTUC患者DSS的獨立危險因素，本研究結(jié)論與其一致[7，14]。

目前，本研究尚未顯示關(guān)于腫瘤大小與UTUC患者預(yù)后之間關(guān)系；但本研究顯示，腫瘤直徑較大是UTUC患者3年OS、3年CSS的獨立危險因素，腫瘤>40 mm組病死率為腫瘤較小組的1.626倍，癌癥特異性病死率為腫瘤較小組的2.589倍。Rouprêt等[15]研究表明，對于行根治手術(shù)治療的UTUC患者，大面積腫瘤壞死是其獨立危險因素。本研究認為，可能當腫瘤快速生長時，因血供不足，腫瘤本身更易壞死，從而影響UTUC患者的預(yù)后，但仍需進一步證實。

本研究顯示，傳統(tǒng)的腫瘤N分期(N1、N2、N3)已無法獨立預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的UTUC患者的OS及CSS；這進一步表明，傳統(tǒng)TNM淋巴結(jié)分期系統(tǒng)需要進一步補充或者更新。LNR雖然不是OS的獨立危險因素，但其P=0.068非常接近0.05，趨向于有意義，仍具有重要的參考價值。而LNR是CSS(HR=1.701，95%CI：1.076～2.689，P=0.023)的獨立預(yù)測因素。LNR<0.6組的預(yù)后明顯優(yōu)于LNR≥0.6組。即使腫瘤N分期(N1、N2、N3)與UTUC患者3年OS和3年CSS無統(tǒng)計學(xué)意義，也不是3年OS和3年CSS的獨立危險因素。但此研究依舊對LNR(<0.6，≥0.6)與腫瘤N分期(N1、N2、N3)在UTUC預(yù)后價值方面進一步進行了比較。本研究顯示LNR(<0.6，≥0.6)的ROC曲線下面積明顯>腫瘤N分期(N1、N2、N3)，其預(yù)測價值更優(yōu)(P=0.013、0.006)。因此，LNR有助于補充TNM分期系統(tǒng)，有助于將淋巴結(jié)陽性的UTUC患者預(yù)后進行分層，從而進一步為臨床醫(yī)生提供幫助。

本研究仍有一定缺陷：①部分數(shù)據(jù)不完整的患者未被納入，存在選擇偏倚；②缺乏手術(shù)切緣、淋巴血管侵犯程度等數(shù)據(jù)，仍需進一步驗證；③具體化療方案無法獲得，對化療的指導(dǎo)意義有限；④為回顧性研究，仍需前瞻性研究進一步驗證。

綜上所述，LNR≥0.6是UTUC患者3年CSS的獨立預(yù)后風(fēng)險因素，且LNR在評估患者預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤N分期，可以作為當前的AJCC的TNM淋巴結(jié)分期系統(tǒng)的補充。