白蛋白與纖維蛋白原比值對乳腺癌預后的影響

陳 莉，任玉艷，韓 凌，張寶亮

(1.青海省第五人民醫院，青海省腫瘤醫院護理部，青海 西寧 810000；2.青海省第五人民醫院，青海省腫瘤醫院乳腺疾病科，青海西寧 810000；3. 青海省第五人民醫院，青海省腫瘤醫院內分泌科，青海 西寧 810000)

乳腺癌是女性發病率、病死率最高的惡性腫瘤，近年來其發病率呈增高趨勢，嚴重影響女性身心健康[1]。隨著輔助化療、靶向治療的應用，乳腺癌患者預后得到改善，但其病死率特別是晚期乳腺癌患者仍處在較高水平。因此，早期評估乳腺癌患者生存狀況，進而采用合適的治療措施，對改善患者預后具有重要意義。目前，評估乳腺癌預后的指標較多，如炎癥指標中性粒細胞與淋巴細胞比值[2]，凝血功能指標血栓彈力圖[3]，營養狀況指標營養風險篩查評分[4]，均對乳腺癌的預后具有一定預測作用。白蛋白與纖維蛋白原比值(albumin to fibrinogen ratio, AFR)同時兼顧炎癥反應、凝血功能及營養狀況評估，對急性缺血性腦卒中[5]、急性心肌梗死[6]、食管癌[7]預后具有較好的預測作用。本研究探討AFR在乳腺癌患者預后評估中的作用，報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2013年3月—2018年10月我院治療的736例乳腺癌患者的臨床資料，均為女性患者，年齡(50.32±10.98)歲；TNM分期Ⅰ期224例，Ⅱ期403例，Ⅲ期109例；有脈管瘤栓232例，無脈管瘤栓504例；人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)陽性280例，雌激素受體(estrogen receptor,ER)/孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性405例，Ki-67>30% 500例。

所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2納入標準與排除標準 納入標準:①均行手術治療，組織病理證實為原發性乳腺浸潤性導管癌；②均為首診患者，無治療史；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④術后治療方案符合中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017年版)。排除標準：①轉移性腫瘤或合并其他腫瘤；②有既往放療、化療、新輔助化療等治療史者；③術后不配合治療者；④術后隨訪過程中失訪患者。

1.3方法 通過電子病歷系統收集患者年齡、術前白蛋白(albumin,Alb)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、AFR、血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數，TNM分期、核分級、淋巴結轉移情況等。

1.4隨訪 采用電話、查閱病歷、門診等方式對患者進行隨訪，末次隨訪時間為2019年9月30日，記錄患者生存狀況及總生存期(overall survival,OS)。

1.5統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier繪制生存曲線；Cox回歸分析進行生存分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1隨訪結果及分組 隨訪12～81個月，中位隨訪65個月，736例患者死亡83例(11.28%)，OS為(66.23±12.38)個月。ROC曲線顯示，術前AFR預測乳腺癌患者死亡的AUC為0.727(95%CI:0.663～0.781,P<0.001)，最佳臨界值為13.15(Youden index最大時對應的AFR數值)。736例患者分為高AFR組(>13.15)538例、低AFR組(≤13.15)198例。詳細結果見圖1。

圖1 術前AFR預測乳腺癌死亡的ROC曲線圖

2.22組臨床資料比較 低AFR組OS、生存率、年齡、Alb、AFR、白細胞、血小板低于高AFR組，Fib、TNM分期Ⅲ期、核分級3級、有脈管瘤栓高于高AFR組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1，圖2。

圖2 低AFR組與高AFR組Kaplan-Meier生存曲線圖

表1 低AFR組與高AFR組臨床特征比較

2.3乳腺癌預后的單因素和多因素Cox分析 以患者生存狀況為因變量，年齡(連續變量)、Fib(連續變量)、Alb(連續變量)、AFR(>13.15=0，≤13.15=1)、白細胞(連續變量)、血紅蛋白(連變量)等為自變量進行單因素Cox回歸分析，結果顯示Fib、AFR、血小板、TNM分期、核分級、有無脈管瘤栓、ER/PR狀態差異有統計學意義(P<0.05)。考慮到單因素分析存在混雜因素，將單因素分析P<0.01的指標為自變量納入模型進行多因素Cox回歸分析，結果表明AFR≤13.15、有脈管瘤栓、TNM分期Ⅲ期是乳腺癌患者預后的危險因素，ER/PR陽性是保護因素。見表2。

表2 乳腺癌預后的多因素Cox回歸分析

3 討 論

乳腺癌常用治療方法包括手術切除，放化療及內分泌治療。我國每年乳腺癌死亡病例約7萬，雖然近年來醫療水平的提高，乳腺癌患者1、5、10年中位存活率為95.0%、80.4%、73.4%[8]，但由于基數大預后仍不容樂觀。本研究736例乳腺癌患者中位隨訪65個月，死亡83例(11.28%)，與上述報道相符。因此，早期預測乳腺癌患者預后有助于其選擇合適的治療方案，進而提高生活質量，延長生存期，減輕疾病負擔。

炎癥反應在腫瘤進展中的作用已得到證實。腫瘤導致炎癥的機制：①腫瘤進展時對在正常組織的破壞可引起不同程度的炎癥反應；②腫瘤細胞自身可分泌白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子，干擾機體免疫功能，促進腫瘤轉移。常用的炎癥指標如標血小板與淋巴細胞比值、中性粒細胞與淋巴細胞比值等在腫瘤預后中的作用研究的較多，但其未考慮營養狀況，存在一定不足。Alb是由肝臟合成的急性期反應蛋白，其值降低常提示存在炎癥和營養狀況不佳。腫瘤侵襲過程中，常需合成大量營養物質，蛋白消耗多，因此，腫瘤患者常存在營養不良，營養不良可引起免疫功能降低，進一步加速腫瘤進展。既往研究顯示，Alb降低是結直腸癌預后不良的獨立預測因子[9]。徐曉霞等[10]研究表明，Alb降低不僅增加食管癌患者術后并發癥發生率，且與患者生存期縮短有關。本次研究發現，Alb與乳腺癌生存期無明顯關系，并不是患者預后不良的危險因素。可能原因：①乳腺癌為體表腫瘤，消耗Alb量相對較少，故Alb水平影響不大；②隨著生活水平的提高，人群營養充足，特別是乳腺癌多發生在經濟較好的發達地區，營養不良相對少見[11]。

Fib是肝臟合成的二聚體，具有凝血功能，參與組織修復及炎癥反應。隨著研究的深入，Fib具有誘導血管生成的作用，可促進腫瘤生長。多項研究顯示，Fib升高與惡性腫瘤不良預后關系密切，如樊寧波等[7]研究顯示，Fib升高是食管癌患者5年生存率降低的危險因子； Son等[12]研究表明，Fib升高可降低結腸癌患者無病生存期及OS；康海巖等[13]研究證實，術前Fib升高與淋巴結轉移、TNM分期呈正相關，且與OS縮短有關。Fib參與腫瘤進展的可能機制：①腫瘤細胞可通過分泌Fib促進血管生成，抑制NK細胞活性，降低免疫功能，促進腫瘤侵襲；②促進波形蛋白表達，減少上皮鈣依賴蛋白，促進上皮細胞轉分化[14]；③與血小板、腫瘤細胞形成復合物，促進腫瘤細胞黏附。本研究單因素分析結果顯示，Fib與乳腺癌預后有關，但多因素Cox回歸分析校正了其他影響因素后，Fib對乳腺癌患者生存率無明顯影響，與樊寧波等[7]在食管癌中的結果相符。可能Fib受多種因素的影響，特異性較差有關。提示，僅通過監測Fib水平變化評估乳腺癌預后具有一定局限性。

AFR綜合考慮機體營養狀況及炎癥指標，對急性腦卒中[5]、軟組織肉瘤[15]預后具有較好的預測作用。鄧淑嬌等[16]研究發現，AFR與非小細胞肺癌無進展生存期有關。在食管癌的研究中，AFR升高患者5年總體生存率、5年無病生存率均高于AFR降低患者[7]。本研究結果顯示，低AFR組OS及生存率均低于高AFR組，多因素分析顯示AFR≤13.15是乳腺癌患者生存率降低的危險因素，與上述報道相符。本研究ROC曲線顯示，AFR以13.15為臨界值預測乳腺癌患者生存率的AUC為0.727，提示預測價值為中等，對臨床有一定的指導作用。此外，本研究結果顯示有脈管瘤栓是乳腺癌預后的危險因素。乳腺癌易發生淋巴結轉移，若結合淋巴結轉移情況，可能提高乳腺癌預后的預測準確率[17]。

綜上所述，AFR降低提示乳腺癌患者預后不良，其以13.15為臨界值對乳腺癌生存率具有較好的預測作用。由于AFR易獲取，檢測方便，且價格低，可作為乳腺癌預后評估的常規篩查指標之一。本研究局限性：①患者均為乳腺浸潤性導管癌，樣本量較小，且為單中心研究，可能存在一定混雜因素；②為回顧性分析，信息收集可能存在偏倚；③未對AFR進行動態監測；④其臨界值在臨床中的實際意義需進一步研究。下一步考慮進行大樣本量、多中心、前瞻性研究證實。