貝伐珠單抗腹腔熱灌注聯合化療對晚期卵巢癌患者血清腫瘤標志物水平的影響

肖春暉，邱梅英，李靜文，盧辛辛

贛州市婦幼保健院，江西 贛州 341000

卵巢癌作為女性常見的惡性腫瘤，發病隱匿，多數卵巢癌患者確診時已處于晚期，預后不佳。手術為主、輔以術后化療為治療卵巢癌的常用方法，但晚期卵巢癌患者病灶明顯轉移，腫瘤灶難以通過手術徹底切除。目前化療已成為晚期卵巢癌治療的重要手段，常見的化療方案為紫杉醇聯合順鉑（TP）化療方案，能夠抑制腫瘤生長［1］。近年來分子靶向治療作為一種新的生物治療模式，以貝伐珠單抗（BEV）為代表的抗腫瘤血管生成靶向治療已成為卵巢癌的主要方式［2］。BEV 屬于重組人源化單克隆抗體，可與腫瘤細胞結合，對癌細胞進行抑制并殺死［3］。鑒于此，本研究將探討BEV 腹腔熱灌注聯合TP 化療方案治療對晚期卵巢癌患者血清腫瘤標志物水平的影響，并與單純TP 化療方案治療進行比較，以為晚期卵巢癌的治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月于贛州市婦幼保健院治療的86 例卵巢癌患者，按隨機數字表法將其分為兩組，各43 例。本研究獲贛州市婦幼保健院醫學倫理委員會批準。觀察組：年齡范圍33～78 歲，年齡（59.72±4.16）歲；國際婦產聯盟（FIGO）分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有20 例、23 例；病理類型：黏液型、漿液型、混合型各有15 例、23 例、5 例。對照組：年齡范圍35～77 歲，年齡（60.23±4.04）歲；FIGO分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有18 例、25 例；病理類型：黏液型、漿液型、混合型各有14 例、23 例、6 例。兩組一般資料相比，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①患者簽署知情同意書；②卵巢癌患者均經病理學檢查證實；③FIGO分期：Ⅲ～Ⅳ期；④具有可測量的實體病灶；⑤預計生存期≥6 個月。

（2）排除標準：①無法耐受BEV、化療治療者；②合并其他部位惡性腫瘤；③合并急、慢性感染者；④精神行為異常，依從性較低者；⑤合并臟器嚴重疾病者。

1.3 方法

對照組采用TP 化療方案治療，第1 天，靜滴120 mg/m2紫杉醇注射液（北京協和藥廠有限公司，國藥準字H20083786，規格：10 mL∶60 mg）；第2 天，靜滴60 mg/m2注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規格：10 mg）；21 d為1 個周期，治療2 個周期。于對照組基礎上，觀察組采用貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格：100 mg∶4 mL）腹腔熱灌注治療，患者取仰臥位，局部麻醉后，于超聲引導下行腹腔穿刺置管術，通過熱灌注治療機將5 mg/kg BEV+3 000 mL生理鹽水灌注到腹腔內，灌注量為3 000～4 000 mL，灌注液溫度43～45 ℃，灌注結束后引流灌洗液，1 次/周，持續治療6 次。

1.4 觀察指標

觀察兩組臨床療效、血清腫瘤標志物、生存質量及不良反應。臨床療效：治療2 個周期后依據RECIST 實體瘤治療療效評價標準［4］評估，病灶完全消失且持續≥1 個月為完全緩解；病灶體積縮小≥50%為部分緩解；病灶體積縮小＜50%、增加＜25%為穩定；出現新病灶，或病灶體積增大≥25%為進展。疾病控制率（DCR）依據穩定、部分緩解、完全緩解病例計算。血清腫瘤標志物：治療前、治療2 個周期后采集兩組空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，采用酶聯免疫吸附法測定癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）水平。生存質量：治療前、治療2 個周期后采用KPS 評分評估，評分范圍0～100 分，評分越高則生存質量越好。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數據，計數資料以例（%）表示，用χ2檢驗；計量資料用表示，用t檢驗；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

觀察組治療后DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 CA125、CEA、VEGF 水平及KPS 評分比較

治療前兩組CA125、CEA、VEGF 水平及KPS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組CA125、CEA、VEGF 水平低于對照組，KPS 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組CA125、CEA、VEGF水平及KPS評分比較（）

表2 兩組CA125、CEA、VEGF水平及KPS評分比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 不良反應比較

兩組惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹痛腹瀉、肝腎功能損害、白細胞下降發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較［例（%）］

3 討論

多數晚期卵巢癌患者已出現胸部及腹腔積水、病灶轉移，采用手術治療難以將癌細胞徹底清除，故晚期卵巢癌患者往往通過非手術治療以緩解臨床癥狀，延長患者生存期。目前臨床上主要采用多種化療藥物治療卵巢癌，如TP 化療方案（順鉑與紫杉醇聯合使用），順鉑可對DNA 復制進行干擾，抑制癌細胞擴散或轉移［5］；紫杉醇主要通過加速微管蛋白聚集，促使微管穩定性得以提高，對腫瘤細胞有絲分裂進行抑制，抑制癌細胞生長［6］。

腫瘤的形成、增殖及發展是多基因參與、多因素作用的病理過程，新生血管的生成參與了腫瘤的生長［7］。VEGF 是卵巢癌病理過程中重要的調控因子，VEGF 可在誘導卵巢內膜生長、抑制卵巢內膜上皮細胞凋亡及增強卵巢內膜血管通透性等方面發揮作用［8］。CA125 屬于常用的血清腫瘤標志物，多來源于卵巢癌上皮組織，由腫瘤分泌于血清中，卵巢癌患者血清中CA125 水平較高。CEA 屬于結構復雜的可溶性糖蛋白，在多種癌組織中水平均升高［9］。本次研究結果顯示，觀察組治療DCR 高于對照組，治療后CA125、CEA、VEGF 水平低于對照組，KPS 評分高于對照組；兩組不良反應發生率比較相近。鄧曉燕等［10］研究中得出，BEV 腹腔熱灌注、靜脈化療聯合治療晚期卵巢癌效果優于單純靜脈化療，可降低血清VEGF、MIF、HE4、CA125水平，與本次研究結果較為相似。提示出BEV 腹腔熱灌注、TP 化療聯合治療晚期卵巢癌抗腫瘤效果優于單純TP 化療治療，有利于提高DCR，降低CA125、CEA、VEGF 水平，提高患者生存質量，且不良反應并未增加，臨床應用安全可靠。BEV 是一種重組人源化單克隆抗體，可選擇性與內源性VEGF 結合，阻礙VEGF 與位于卵巢癌血管內皮細胞的VEGF 受體結合，可對卵巢癌細胞分化、增殖進行抑制，抑制卵巢癌血管生成，抑制腫瘤生長［11］。卵巢位于盆腔深部，采用常規方法治療晚期卵巢癌患者時，藥物可能無法穿透腹膜達到盆腔，而BEV腹腔熱灌注治療可直接作用于病灶處，藥物濃度高，有利于增強對腫瘤細胞的殺滅作用［12］。同時BEV腹腔熱灌注治療中溫熱效應與藥物可發揮協同作用，利用熱效應機制，能夠增加血供，促進血液循環，加速藥物運動，增加藥物的滲透性，經加熱后的癌細胞會合成熱休克蛋白，使機體對癌灶產生特異性免疫應答，增強機體免疫力，有利于殺滅腫瘤細胞。針對卵巢癌患者，采用BEV 腹腔熱灌注、TP 化療聯合治療可維持較高的血藥濃度，可對腫瘤細胞產生持續殺傷作用，控制腫瘤生長。

綜上所述，BEV 腹腔熱灌注聯合TP 化療治療晚期卵巢癌有利于降低CA125、CEA、VEGF 水平，提高患者生存質量，增強卵巢癌治療效果，且不良反應并未增加。