非典型纖維黃色瘤和皮膚未分化多形性肉瘤臨床病理特點、診斷與鑒別

漆燕 廖文華 賈維 劉欣雅 龍瓊先

(南充市中心醫院病理科，四川 南充 637000)

非典型纖維黃色瘤(Atypical fibroxanthoma, AFX)是一種較為少見的中間型腫瘤，好發于老年男性，通常與慢性紫外線暴露有關，典型部位為頭面部皮膚，完整切除后幾乎不復發，罕見轉移。其起源至今仍有爭議，目前歸類為分化尚不確定的軟組織腫瘤[1]。未分化多形性肉瘤(Undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)以往稱為惡性纖維組織細胞瘤(Malignant fibrous histiocytoma,MFH)，當病變主體在皮膚真皮層并累及皮下時，也稱為多形性真皮肉瘤(Pleomorphic dermal sarcoma,PDS)，它是一種鏡下與AFX具有相似的病理和免疫表型特征的惡性腫瘤，有較高的復發率和轉移潛能[2]。AFX以往也稱為淺表性MFH。AFX很少復發或轉移，與UPS不同，準確的診斷是臨床治療的必要前提。鏡下AFX 表現為真皮內結節，組織學以多形性梭形細胞及上皮樣細胞為主，單核或多核瘤巨細胞常見，不累及皮下組織，體積常<2 cm，核異型性明顯，核分裂象易見[3-6]。UPS鏡下腫瘤細胞形態雖然與AFX相似，但其病變部位深，體積常>3 cm，累及皮下脂肪組織甚至穿透筋膜、肌肉，常見出血、壞死、脈管或神經侵犯等惡性腫瘤指征[7-11]。本研究復查了我院近5年所有診斷為AFX/淺表性MFH和UPS/MFH的皮膚病變，記錄其臨床、病理和免疫組化特征并隨訪，以期提高對這兩種腫瘤的認識及鑒別診斷。隨后，本研究聚焦于腫瘤細胞類型等組織學特征，試圖進一步分析這兩種腫瘤的復發風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年～2020年診斷為AFX、淺表性MFH、MFH、UPS的皮膚病檢手術切除標本。納入標準：有完整的臨床數據、有代表性的腫瘤組織以及免疫組化結果支持；對于復發的病例只選取診斷最明確的一次。將AFX與淺表性MFH歸為AFX組，將MFH與UPS歸為UPS組。所有資料歸類修訂后，共有26例符合研究條件。臨床參數有患者的性別和年齡、病變部位、手術類型以及是否復發或轉移。

1.2 方法 復查所有收集病例的病理切片，并記錄以下病理參數：腫瘤最大直徑；細胞成分類型，如多形性，上皮樣，梭形及其他罕見類型；是否有潰瘍、壞死、脈管侵犯、神經周圍侵犯；是否浸潤皮下組織，當腫瘤局部超過真皮網狀層時，并細分是呈局灶性或彌漫性浸潤；腫瘤切緣情況；免疫組化染色結果以及是否有任何鄰近腫瘤存在。采用Fisher確切概率法檢驗構成比差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點 4例AFX年齡73～89歲，中位年齡74.5歲，平均年齡78歲，其中2例男性，2例女性，病變分別位于右面部(2例)、右顳部(1例)、鼻唇溝(1例)；22例UPS年齡21～82歲，中位年齡64.5歲，平均年齡62歲，其中20例男性，2例女性，病變分別位于大腿(10例)、手臂(4例)、胸腹壁(4例)、外耳部(1例)、肩胛部(1例)、臀部(1例)、小腿(1例)。23例患者獲得隨訪，4例AFX中1例局部復發，未發現轉移；19例UPS中6例局部復發，1例區域淋巴結轉移。見表1。

表1 AFX與UPS的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢 AFX病灶最大徑1.5～2.6 cm，其中3例皮膚表面可見潰瘍形成，腫塊切面灰白、灰黃，質中，邊界較清；UPS病灶最大徑3.0～16.5 cm，大部分皮膚表面隆起，其中6例可見潰瘍形成，腫塊切面灰白，質中，可見出血、壞死，大部分腫塊邊界尚清，部分邊界不清。

2.2.2 鏡檢 AFX腫瘤主體位于真皮層，細胞多形性明顯，可見核分裂象，包括病理性核分裂。其中3例為多形性梭形細胞、卵圓形細胞和多核巨細胞混合為主，瘤細胞排列雜亂(圖1A)，1例以胖梭形細胞為主，多核巨細胞不明顯，瘤細胞束狀排列(圖1B)；腫瘤細胞均緊鄰表皮，無境界帶，其中3例皮膚表面可見潰瘍形成(圖1C)，潰瘍形成與腫瘤最大徑無顯著相關性(P>0.05)(表2)；3例局限于真皮網狀層內，1例局灶性膨脹性侵及皮下脂肪組織淺層(浸潤深度為0.2 mm)；均切緣陰性，無壞死、脈管及神經侵犯，皮膚真皮層均可見日光性彈力纖維變性。UPS鏡下形態類似于AFX，但大部分病例腫瘤主體位于皮下組織，累及皮膚真皮層，6例累及皮膚淺層，可見潰瘍形成，細胞異形性明顯，可見明顯核仁，病理性核分裂易見；以梭形細胞、上皮樣細胞和瘤巨細胞混合為主15例(圖2A)，多形性梭形細胞為主7例(圖2B)，瘤巨細胞不明顯；3例主體位于真皮層，局灶性浸潤，浸潤深度約2～3 mm，19例為彌漫性浸潤，其中5例侵及周圍肌肉組織；3例有脈管侵犯(圖2C)，3例切緣陽性，9例可見壞死，未見神經侵犯及相關皮膚病變。

圖1 AFX鏡下形態特點

圖2 UPS鏡下形態特點

表2 AFX與UPS的病理資料

2.2.3 免疫表型 AFX和UPS免疫組化結果較為相似，僅從免疫組化的角度并不能區分兩者，各組不同細胞類型和浸潤水平的病例免疫標記表達無明顯差異，見表3。免疫標記Vim、CD10、CD68、CD99常強陽性表達，PCK、CD34、Des、S100等標記的應用可以鑒別梭形細胞鱗癌、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性黑素瘤等，所以充分的免疫組化是很必要的。根據病理形態學和免疫組化技術，本研究制作了皮膚AFX和PDS/UPS簡易的診斷流程圖(圖3)，希望在實際工作中，當考慮AFX或PDS/UPS等皮膚腫瘤時，鑒別思路更清晰。

表3 AFX和UPS免疫組化結果

圖3 皮膚AFX和PDS/UPS簡易診斷流程圖

2.3 復發及轉移 AFX局限于真皮層的3例均未復發，局灶性浸潤1例(浸潤深度為0.2 mm，其細胞類型為梭形細胞為主)局部復發，未發現轉移；UPS/MFH 6例(4例細胞類型為梭形細胞為主)局部復發，1例區域淋巴結轉移。將所有有病例進行統計分析發現，表現為梭形細胞為主的病例比多形性/混合細胞形態為主的有更頻繁的局部復發現象，切緣狀態也與復發也顯著相關(P<0.05)。

3 討論

最近的研究顯示，AFX不再被認為是一種纖維組織細胞腫瘤，而是由紫外線誘導的遺傳損傷而產生的真皮成纖維細胞性腫瘤[3]。關于AFX的病理診斷，是否有皮下淺層受累，研究觀點稍有差異[1,3-5]。本次分析中發現，AFX局限于真皮層的3例AFX均未復發，局灶性浸潤1例局部復發，說明當腫瘤侵及皮下組織時，其復發風險升高。這更支持非典型纖維黃色瘤這一術語僅用于局限于真皮內的腫瘤，即使形態相似，只要腫瘤蔓延到皮下組織或者腫瘤主體位于皮下并向表面延伸至真皮，排除其他診斷后都使用多形性真皮肉瘤(PDS)或者未分化多形性肉瘤(UPS)這一觀點[1,5]。但由于AFX發病率較低，本次病例樣本較少，無法進行統計學分析，所以需要更多的大樣本研究支持這一觀點。

在本次研究中，AFX復發主要發生在有浸潤的病例，與其他研究結果一致[15-16]。AFX和UPS共7例復發，有5例的細胞類型均為梭形細胞為主，2例為多形性/混合細胞形態為主，表現為梭形細胞為主的病例有更頻繁的局部復發現象，與Cesinaro等[2]研究結果相似。此外，有研究報道了11例“轉移性非典型纖維黃色瘤”，其中至少7例浸潤皮下組織，8例為梭形細胞形態為主，其余病例部分為梭形細胞形態[17]。這些結果表明，梭形細胞的形態可能與更具侵襲性的生長模式和隨后的復發、轉移行為有關。然而，另一項研究將未分化多形性肉瘤(UPS)，在組織學上細分為兩個主要組，即多形性/混合細胞形態為主和梭形形態為主，卻未發現兩組間的明顯差異[18]。這些差異可能與各研究者采用的標準不同，也可能是各組病例數量差異較大造成的統計學偏倚。雖然已經有轉移性AFX的病例被報道[19-20]，但是這可能是研究使用了不同的診斷標準，將UPS/PDS診斷為AFX，還可能是在較早的研究中腫瘤的免疫組化標記較少，未完全排除梭形細胞鱗癌、惡性黑素瘤、平滑肌肉瘤等。

AFX和UPS都是排除性診斷，目前未發現特異的免疫標記，從本次免疫組化的結果來看，沒有發現兩者間的明顯差異，不同細胞類型的表達較為相似，僅從免疫組化的角度并不能區分兩者，但充分的免疫組化是很必要的，這主要是為了避免誤診為其他腫瘤，如梭形細胞鱗癌、黑色素瘤等。目前分子研究發現這兩種腫瘤中有相似的基因改變[21-22]，這使得AFX被認為是發生在皮膚的PDS/UPS的“非浸潤性前體”或淺表型[15]，AFX和PDS/UPS屬于一個共同的腫瘤譜系，代表了一系列具有相似的組織病理學、免疫表型和分子特征的腫瘤[23]。Toll等[24]評估了AFX和PDS病例中免疫標記物—上皮間充質轉化(EMT)的表達，結論是EMT在這些腫瘤的發展中不起作用。而最近的一項研究發現AFX中EMT表達上調，由于EMT與腫瘤進展和轉移相關，筆者認為這可以解釋AFX和PDS/UPS中觀察到的復發或更少見的轉移現象[25]。但這項研究涉及病例較少，也沒有隨訪數據，作為證據并不充分。這表明EMT在AFX和PDS/UPS中表達上調的假設，特別是具有梭形細胞/肉瘤樣形態的AFX和PDS/UPS，可能有待進一步研究。準確地識別AFX，特別是將其與其他真性肉瘤區分開，可以減輕患者心理負擔、避免過度治療，具有重要的臨床實踐價值。同時應該嚴格診斷標準，對于體積較小、形態不典型的PDS和UPS也應避免誤診為AFX或其他中間型腫瘤，從而耽誤隨訪、治療。

4 結論

AFX和PDS/UPS的鏡下腫瘤細胞形態與免疫標記結果較為相似，但兩者臨床上好發年齡、部位不同。同時，病理學上后者有明顯的浸潤、壞死、脈管侵犯等惡性指征，有助于兩者鑒別；與其他相似的皮膚梭形細胞腫瘤鑒別依賴于病理組織學和充分的免疫標記檢查；腫瘤大小和切緣情況是預后判斷的有用指標，此外，梭形細胞的形態似乎更具侵襲性，更易復發。根據鏡下腫瘤細胞形態對腫瘤進行分組，可能有助于預后判斷。