血清抑制素A對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值*

姜文娟 賀芬 張旭 任陽(yáng)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.老年病科，陜西 延安 716000)

急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)以彌漫性炎癥和肺血管通透性增加以及廣泛纖維化為特征，死亡率為27%～45%[1-2]。已有幾種評(píng)分系統(tǒng)用于早期識(shí)別ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)ARDS患者的生存期[3]。這些工具包括肺損傷預(yù)測(cè)評(píng)分(LIPS)、早期急性肺損傷(EALI)評(píng)分和外科肺損傷預(yù)測(cè)(SLIP)，但因?yàn)槠潢?yáng)性預(yù)測(cè)值較低在實(shí)際臨床中的使用受到限制[4]。急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估(APACHEII)也可用于ARDS預(yù)測(cè)患者預(yù)后，但其公式計(jì)算復(fù)雜，依從行差。血清抑制素A是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的成員，是細(xì)胞發(fā)育和功能的多營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)劑，其水平在急性和慢性炎癥中均升高[5]。已有研究表明，抑制素A在膿毒癥中具有預(yù)后作用[6]。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明抑制素A可能在包括ARDS在內(nèi)的幾種肺部疾病中起著重要作用[7]。在小鼠模型中，抑制素A在氣道中的選擇性過(guò)表達(dá)導(dǎo)致肺部病變，類似于急性肺損傷(ALI)/ARDS[8]。但是目前缺乏血清抑制素A評(píng)估急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的研究報(bào)道。因此，本研究擬探討血清抑制素A對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，為ARDS患者的早期診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月～2020年9月連續(xù)入住本院綜合重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的102例患者。ARDS診斷是在入住ICU后24 h內(nèi)進(jìn)行，診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①1周內(nèi)發(fā)病。②由CT或胸片檢測(cè)到與肺水腫一致的雙側(cè)混濁。③PaO2/FiO2比率<300 mmHg，至少5 cmH2O PEEP(或CPAP)。④不能完全用心力衰竭或液體超負(fù)荷來(lái)解釋。PaO2/FiO2比值選擇ICU入院2 h內(nèi)的最差值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前30天內(nèi)有急性或慢性腎功能不全、充血性心力衰竭或心肌梗塞的患者。②患者年齡<18歲或>80歲。③懷孕患者。所有入組患者均隨訪28天。102例ARDS患者根據(jù)預(yù)后情況分為死亡組(48例)和存活組(54例)，同時(shí)根據(jù)低氧血癥的程度將ARDS患者分為3類：輕度(PaO2/FiO2<300mmHg，n=22)、中度(PaO2/FiO2<200mmHg，n=42)和重度(PaO2/FiO2<100mmHg，n=38)。本研究經(jīng)延安大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(編號(hào)：2017026)，并獲得每位參與者或其合法代理人的書(shū)面知情同意。

1.2 血清抑制素A水平、血常規(guī)、血生化指標(biāo)測(cè)定 入住ICU后2 h內(nèi)從橈動(dòng)脈抽取血樣，分析血常規(guī)、血生化指標(biāo)，主要包括WBC、Hb、HCT、PLT、ALB、AST、GGT、TBIL、DBIL、GLU、Ca、Cr、CHOL、HDL-C、LDL-C、TG。血生化儀為貝克曼全自動(dòng)AU-480全自動(dòng)生化儀，血球儀為希森美康IX-2000。每個(gè)測(cè)定一式兩份進(jìn)行，進(jìn)行分析的實(shí)驗(yàn)室工作人員對(duì)臨床表型不知情。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清抑制素A水平(抑制素A Elisa試劑盒購(gòu)于R&D Minneapolis Mo，批號(hào)：SD-48596.36)，檢測(cè)下限為1.00 pg/mL。同時(shí)采用MK3酶標(biāo)儀(賽默飛世)測(cè)定血清IL-4、TNF-α、hs-CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組患者基礎(chǔ)資料比較 存活組與死亡組患者性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓等基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 存活組與死亡組患者基礎(chǔ)資料比較

2.2 存活組與死亡組患者血常規(guī)及血生化指標(biāo)比較 與存活組比較，死亡組WBC、ALB、AST、GGT水平升高(P<0.05)；而Hb、HCT、PLT、TBIL、DBIL、GLU、Ca、Cr、CHOL、HDL-C、LDL-C、TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組患者血常規(guī)及血生化指標(biāo)比較

2.3 存活組與死亡組患者炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 與存活組比較，死亡組血清IL-4、TNF-α、hs-CRP水平、APACHE Ⅱ評(píng)分升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 存活組與死亡組ARDS患者血清抑制素A水平比較 與存活組比較， 死亡組ARDS患者血清抑制素A水平升高[(1.96±0.63) pg/mLvs(5.26±0.59) pg/mL，t=27.203，P<0.05)。

2.5 不同嚴(yán)重程度ARDS患者血清抑制素A水平比較 與ARDS輕度組比較，ARDS中度組、ARDS重度組血清抑制素A水平升高(P<0.05)；且隨著ARDS病情逐漸嚴(yán)重，血清抑制素A水平逐漸增加(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 不同嚴(yán)重程度的ARDS患者血清 抑制素A水平的比較

2.6 ARDS患者血清抑制素A與各變量的相關(guān)性分析 抑制素A與IL-4、WBC、ALB、TNF-α、hs-CRP、APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 ARDS患者血清抑制素A與各變量的相關(guān)性分析

2.7 血清抑制素A預(yù)測(cè)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的臨床價(jià)值 血清抑制素A診斷急性呼吸窘迫綜合征患者死亡的AUC、靈敏度、特異度高于hs-CRP、APACHE Ⅱ評(píng)分(2=9.654、8.548、10.326，P<0.05)，見(jiàn)表6。ROC曲線圖見(jiàn)圖1。

表6 血清抑制素A預(yù)測(cè)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的臨床價(jià)值

圖1 血清抑制素A預(yù)測(cè)急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的ROC曲線

2.8 急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡的多因素Logistic回歸分析 以急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡為應(yīng)變量(是=1，否=0)，單因素分析有意義的因素為自變量進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平抑制素A、hs-CRP、APACHE Ⅱ評(píng)分為急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表7 急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ARDS以滲透性肺水腫和難治性低氧血癥為特征，其診斷主要基于氧合指數(shù)和胸部X線[10]。盡管已有各種生物標(biāo)志物，例如表面活性蛋白-D(SP-D)、晚期糖基化終產(chǎn)物的可溶性受體(sRAGE)和Krebsvonden Lungen(KL-6)可能用于ARDS診斷，但由于特異性較低，臨床應(yīng)用受到限制[11-12]。目前，對(duì)ARDS的預(yù)后尚無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

抑制素A是一種抗炎蛋白，主要由遠(yuǎn)端呼吸道或終末細(xì)支氣管中的俱樂(lè)部細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，已被提議作為肺上皮的生物標(biāo)志物，考慮到肺組織的大血液組織交換表面積，血清抑制素A幾乎完全來(lái)自呼吸道，因此被認(rèn)為是肺特異性的。在吸入臭氧、氯和脂多糖引起的肺損傷患者中觀察到循環(huán)抑制素A水平升高[13-14]。抑制素A已被建議作為肺結(jié)節(jié)病、慢性阻塞性肺病和嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷的疾病標(biāo)志物[15]。在健康人中抑制素A血清水平非常低，幾乎檢測(cè)不到[16]。在炎癥和敗血癥期間，IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)降鈣素mRNA表達(dá)，刺激各器官巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌大量抑制素A[17]。抑制素A表達(dá)增加存在于肝、腎和肺組織中，由于這些組織中的實(shí)質(zhì)細(xì)胞缺乏分泌顆粒，未加工的抑制素A會(huì)直接釋放到血液中[18]。健康人血清抑制素A水平基本不超過(guò)0.15 ng/mL，其產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚。在細(xì)菌感染過(guò)程中，通常認(rèn)為內(nèi)毒素和細(xì)胞因子會(huì)抑制P-抑制素A分解為抑制素A[19]。已有研究表明，血清抑制素A水平在多種病因引起的肺損傷升高，包括系統(tǒng)性硬化癥、機(jī)械通氣、空氣污染、肺結(jié)節(jié)病和肺移植[20]。另有研究表明，在煙草或六價(jià)鉻等物質(zhì)引起的肺損傷中，循環(huán)抑制素A水平會(huì)升高；長(zhǎng)期接觸有毒物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致位于終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管中的整體Clara細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致循環(huán)抑制素A生產(chǎn)水平相對(duì)較高[21]。我們的研究結(jié)果表明抑制素A在ARDS死亡組中顯著升高，與上述研究一致。

根據(jù)柏林定義，在本研究中根據(jù)PaO2/FiO2比率將ARDS分為輕度、中度和重度。與ARDS輕度組比較，ARDS中度組、ARDS重度組血清抑制素A水平升高，且隨著ARDS病情逐漸嚴(yán)重，血清抑制素A水平逐漸增加(P<0.05)，表明抑制素A水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。抑制素A與IL-4、TNF-α、hs-CRP、APACHEⅡ評(píng)分正相關(guān)(P<0.05)。這說(shuō)明血清抑制素A與急性呼吸窘迫綜合征炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。既往在鉻誘導(dǎo)的肺損傷研究中抑制素A與肺功能指標(biāo)，肺結(jié)節(jié)病患者研究中的肺擴(kuò)散能力和肺總量，以及多處損傷中挫傷的肺實(shí)質(zhì)組織體積之間也觀察到了類似的相關(guān)性[22-23]。

高水平抑制素A在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可區(qū)分ARDS存活組和ARDS死亡組，抑制素A診斷急性呼吸窘迫綜合征預(yù)后具有較高的靈敏度、特異度。本結(jié)果顯示，抑制素A診斷急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡的AUC、靈敏度、特異度高于hs-CRP、APACHEⅡ評(píng)分(P<0.05)，同時(shí)多因素Logistics回歸分析顯示，高水平抑制素A、hs-CRP、APACHE Ⅱ評(píng)分為急性呼吸窘迫綜合征患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。提示抑制素A是一個(gè)可以用于診斷的獨(dú)立因素。

4 結(jié)論

血清抑制素A與急性呼吸窘迫綜合征病情嚴(yán)重程度相關(guān)，其對(duì)急性呼吸窘迫綜合征預(yù)后具有較高的靈敏度、特異度。血清抑制素A升高為急性呼吸窘迫綜合征患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。