妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥危險因素的Meta分析

武 蓉,王 芳,王 寒

1.成都中醫藥大學，四川610072;2.成都中醫藥大學附屬醫院

妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，但也有少數血栓發生在顱內靜脈竇或卵巢靜脈。相關調查顯示，妊娠相關靜脈血栓栓塞癥的發生率較非妊娠期增加4倍或5倍[1]。隨著高齡孕婦的增加以及妊娠并發癥的增多，孕產期相關靜脈血栓栓塞癥的發生有增加趨勢[2]。孕產婦本身即為靜脈血栓栓塞癥的高危人群，若同時合并其他危險因素，可使靜脈血栓栓塞癥患病風險增加[3]。但目前相關研究對于孕產期女性發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素結論不一，缺少循征證據。因此，本研究旨在篩選相關研究，提取數據進行Meta分析，以進一步明確其危險因素，為臨床工作人員及孕產婦提供早期預警。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究內容：為妊娠期或產褥期女性靜脈血栓栓塞癥相關危險因素或影響因素；②研究類型：為病例對照研究或隊列研究；③研究對象：妊娠期或產褥期女性，年齡≥18歲；④結局指標：經超聲、CT及相關檢查明確診斷為妊娠期或產褥期發生的靜脈血栓栓塞癥；⑤語種：中、英文。

1.1.2 排除標準

①重復發表；②無法獲取全文及數據無法提取或轉換；③文獻質量評價低。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Web of Science、PubMed及EMbase數據庫。檢索時限為建庫至2022年3月1日。采用主題詞與自由詞相結合進行檢索，中文檢索詞包括：“妊娠、產褥期、孕期、孕產婦”“靜脈血栓、血栓、深靜脈血栓形成、深靜脈血栓、肺栓塞、靜脈血栓栓塞癥”“危險因素、相關因素、高危因素、影響因素”；英文關鍵詞為：“premature birth、pregnant women、pregnan*、puerperal”“venous thromboembolism、thrombus、deep venous thrombos*、thrombos*、deep venous、embolis*、pulmonary thromboembolis*、pulmonary embolis*、VTE、DVT、PE”“risk factors、associate factors、relevant factors”。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "premature birth"[Title/Abstract] OR "pregnant women"[Title/Abstract] OR "pregnan*"[Title/Abstract] OR "puerperal"[Title/Abstract] OR "pregnancy"[MeSH Terms] OR "postpartum period"[MeSH Terms]

#2 "venous thromboembolism"[Title/Abstract] OR "deep venous thrombos*"[Title/Abstract] OR "thrombos*"[Title/Abstract] OR "deep venous"[Title/Abstract] OR "embolis*"[Title/Abstract] OR "pulmonary thromboembolis*" [Title/Abstract]OR "pulmonary embolis*"[Title/Abstract] OR "VTE"[Title/Abstract] OR "DVT"[Title/Abstract] OR "PE"[Title/Abstract] OR "embolism and thrombosis"[MeSH Terms]

#3 "risk factors"[Title/Abstract] OR "associate factors"[Title/Abstract] OR "relevant factors"[Title/Abstract]

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文獻篩選與資料提取

文獻篩選及信息提取均由2名研究者獨立完成，意見不一致時，討論決定或咨詢第3名研究人員意見。資料提取內容主要包括作者、年份、研究類型、血栓組及非血栓組例數、影響因素等。

1.4 方法學質量評價

由2名研究人員獨立使用紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行質量評價[4]，如有分歧，通過協商或尋求第3名研究人員意見解決。NOS量表包括研究對象選擇、組間可比性和結果測量3個方面，滿分為9分，評分≥7分為高質量文獻。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對數據進行Meta分析。首先采用χ2檢驗并結合I2判斷納入研究的異質性，若P>0.05且I2<50%，則研究結果間的異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05且I2>50%，則研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，并采用亞組分析或敏感性分析方法確定異質性來源，計算排除導致異質性研究后的綜合效應。效應量采用比值比(OR)及95%置信區間(CI)表示。若單個危險因素分析納入文獻數量≥10篇，則通過漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

計算機檢索獲得相關文獻1 402篇，其中，中文633篇，英文769篇，最終納入24篇文獻[5-28]，其中，中文文獻16篇，英文文獻8篇，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖及結果

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

24項研究包括4項隊列研究、20項病例對照研究。7項研究質量評價≥7分，總體質量中等。納入研究基本特征及方法學質量評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果顯示，年齡(≥35歲)、血栓病史、剖宮產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、臥床久坐、D-二聚體高、雙胎或多胎妊娠、孕前避孕藥史及體質指數(≥24 kg/m2)可能為妊娠期及產褥期發生靜脈血栓栓塞癥的高危因素。Meta合并過程中，年齡、血栓病史、妊娠期糖尿病、剖宮產、雙胎或多胎妊娠、體質指數合并結果異質性較高，通過逐一排除文獻的方法進行敏感性分析，并選擇剔除異質性來源文獻后的結果作為最終結果。13項研究[5-8,11-13,15,17,23,26-28]報告了年齡對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，I2=87%，剔除相關文獻[23]后，I2=52%；5項研究[5-6,18,21,25]報告了血栓病史對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，I2=98%，剔除相關文獻[21]后，I2=0%；10項研究[7-8,11,15,17-18,22-23,26,28]報告了妊娠期糖尿病對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，I2=94%，剔除相關文獻[26]后，I2=65%；13項研究[6,8,10-11,16-19,21-23,26,28]報告了剖宮產對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，剔除異質性來源文獻[26]后，I2=35%；6項研究[6-7,22-23,26-27]報告了雙胎或多胎妊娠對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，I2=96%，剔除異質性來源文獻[26]后，I2=29%；5項研究[11-12,17,21,28]報告了體質指數對妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質性檢驗，I2=71%，剔除異質性來源文獻[21]后，I2=50%。妊娠期及產褥期發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素Meta分析結果見表2。

表2 妊娠期及產褥期發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素Meta分析結果

2.4 敏感性分析及發表偏倚情況

2.4.1 敏感性分析

對納入的影響因素分別采用固定效應模型及隨機效應模型進行合并，除靜脈曲張危險因素在轉換效應模型后，結果不穩定，其余結果在轉換模型后結果均變化不大，說明研究結果具有一定穩定性及可靠性。敏感性分析結果見表3。

表3 敏感性分析結果

2.4.2 發表偏倚

對年齡、剖宮產2個納入研究>10項的危險因素進行偏倚檢測，結果顯示，漏斗圖有一定偏倚，提示有一定的發表偏倚風險。詳見圖2、圖3。

圖2 年齡漏斗圖

圖3 剖宮產漏斗圖

3 討論

3.1 高齡孕婦(≥35歲)、臥床久坐、孕前有避孕藥史、體質指數≥24 kg/m2的妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的風險高

本研究結果顯示，高齡孕婦(≥35歲)、臥床久坐、孕前避孕藥史、體質指數≥24 kg/m2為孕產婦發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素。研究表明，孕產婦年齡每增加10歲，血栓風險顯著增高[29]。近年來，高齡孕產婦增加，加之部分孕婦懷孕后活動減少，臥床或休息時間延長，肌肉泵的作用下降，導致了肌張力下降及血液黏滯度增加，而且子宮壓迫盆腔血管，加大了靜脈回流阻力，若下肢靜脈瓣功能減弱，發生血栓的風險將明顯增加。而高齡產婦剖宮產比例增加，也進一步增加了其靜脈血栓栓塞癥的發生風險[30]。避孕藥史增加，靜脈血栓栓塞癥的機制可能為避孕藥中的雌激素通過增加血漿中纖維蛋白原等凝血因子濃度，降低了抗凝血酶的活性，而孕酮可擴張全身靜脈，引起靜脈血流瘀滯加重[16]。此外，研究顯示，孕期體質指數≥25.0 kg/m2，靜脈血栓栓塞癥風險將增加2～5倍，體質指數≥30.0 kg/m2的產婦發生血栓風險更高[31]。

2020年昆士蘭指南[32]強調了孕產期補充水分、合理運動和適當物理療法對防治孕產期發生靜脈血栓栓塞癥的重要性。因此，臨床工作人員需通過健康宣教，告知孕產婦合理膳食、規律開展孕期運動的重要性，避免脫水或長時間臥床，鼓勵孕產婦早期活動。

3.2 妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期，D-二聚體高及血栓病史是妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的危險因素

本研究結果顯示，患有妊娠期合并癥或并發癥孕婦妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥風險明顯增加，臨床上需重點關注此類人群的血栓發生風險。有研究顯示，妊娠期糖尿病產婦靜脈血栓栓塞癥的發生率是正常產婦的44.4倍[11]。最新的Caprini血栓評估表也將妊娠期糖尿病作為評價指標之一[33]。合并妊娠期高血壓及子癇或子癇前期孕婦由于存在長期血壓升高，使得血管內皮受到損害，抗凝-凝血-纖溶機制失衡，增加了血栓形成風險[2]。Egan等[34]研究發現,子癇前期病人出現內源性抗凝途徑受損,是形成深靜脈血栓形成的危險因素之一。可能是妊娠中晚期孕婦處于生理性高凝狀態，而血壓持續升高導致血管痙攣誘發血管缺血、缺氧及內皮損傷。

血漿D-二聚體是纖溶過程的特異性標記物，血栓形成時，D-二聚體濃度升高,臨床上常作為血栓的早期評估指標之一。研究表明,將其用于血栓病人防治過程中的監測,能夠有效預測評估和風險分級,以避免并發癥的發生[35]。有血栓病史的孕婦由于血管內皮損傷，血管內皮功能狀態普遍不佳，再加上妊娠期血流緩慢、凝血因子改變等因素，靜脈血栓栓塞癥的發生概率也隨之增加。調查顯示，有血栓病史的病人妊娠期靜脈血栓栓塞癥復發的風險增加3～4 倍，孕產期相關妊娠期及產褥期中復發病人占15%～25%[36]。因此，醫務人員需提高對孕產婦復發性靜脈血栓栓塞癥的認識及管理。

3.3 剖宮產及雙胎或多胎妊娠為孕產婦發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素

調查發現，在靜脈血栓栓塞癥的相關危險因素中，剖宮產術占比高達32.3%[37]。北京大學的一項研究顯示，我國剖宮產率從2008年的28.8%增加到2014年的34.9%，2018年達到36.7%[38]。剖宮產比例呈增長趨勢。研究發現，擇期剖宮產術孕婦發生靜脈血栓栓塞癥的風險是經陰道分娩產婦的2倍,而急診剖宮產孕婦靜脈血栓栓塞癥風險是擇期剖宮產的2倍[39]。相關Meta結果也顯示，剖宮產術是靜脈血栓栓塞癥發生的獨立危險因素[40]。可能是由于術中器械對組織器官的壓迫、牽拉操作等導致血管內膜損傷，對內皮細胞造成損傷。而且剖宮產術后由于切口疼痛及其他各種原因，產婦活動受限，均導致產婦靜脈血栓栓塞癥發生風險增加。因此，臨床工作中需關注剖宮產術后產婦靜脈血栓栓塞癥的預防問題。

3.4 本研究局限性

相關研究顯示，高脂血癥、人工受孕、貧血、前置胎盤、胎盤早剝、輸血史、吸煙史等也與孕產期靜脈血栓栓塞癥的發生有一定的關系，但由于納入文獻較少，樣本量少，無法進行Meta合并。因此，尚不能確定以上因素與靜脈血栓栓塞癥的關系。此外，部分合并結果異質性較高，可能對結果造成影響。納入研究中，大多數研究未明確報告質量控制和缺失數據的處理方法，文獻質量總體一般。

4 小結

本研究結果顯示，高齡孕婦、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、剖宮產、血栓史、臥床或久坐，D-二聚體高、多胎妊娠、避孕藥史、體質指數(≥24 kg/m2)均與妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥有一定關系，其危險因素較多。因此，臨床上應做好相應的評估、健康教育及防治工作，以避免靜脈血栓栓塞癥的發生。此外，其他如人工受孕、高脂血癥、吸煙史、貧血、胎盤前置、胎盤早剝、輸血史、吸煙史等可能也與妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的形成有一定關系，但因數據有限，本研究未進行Meta合并。因此，尚需要設計嚴謹的高質量前瞻性研究明確妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥的危險因素，以降低靜脈血栓栓塞癥的發生率，保護孕產婦安全。