不同劑量秋水仙堿治療心絞痛合并急性痛風患者的臨床觀察

王鵬飛，陳運轉，趙 強，王 坤，王文志，王煥東，馬培堯*

0 引言

不穩定型心絞痛(Unstable angina pectoris)是冠狀動脈疾病發展的一個階段，近年來發病率逐年增高，其常在冠狀動脈粥樣硬化基礎上發生斑塊破裂或糜爛、潰瘍，并發血栓形成、血管收縮、微血管栓塞等，引起急性或亞急性心肌供氧減少[1]，如不及時治療，可造成急性心肌梗死，嚴重影響患者預后。不穩定型心絞痛患者常伴有高血壓病、糖尿病、肥胖、痛風等疾病，這些合并癥常常影響此類患者的臨床過程、治療決策及預后。隨著生活方式和飲食習慣的改變，痛風已成為繼高血脂、高血糖、高血壓之外的第四高，不穩定型心絞痛合并痛風的患者愈來愈多[2]。不穩定型心絞痛患者合并痛風急性發作可能會增加心血管事件的發生率，如何更好地積極干預此類患者需要進一步探索。研究顯示，二者可能存在相似的炎癥反應過程。hsCRP、IL-6介導的炎癥反應是不穩定型心絞痛和痛風急性發作的共同病理過程，IL-6不僅可協同血管緊張素II加速不穩定斑塊形成，還參與痛風急性期發作[3-4]。因此，推測抗炎治療可能對控制與穩定二者的臨床過程具有一定的作用。近年來秋水仙堿對心血管疾病的抗炎作用越來越受到重視[5]。大劑量秋水仙堿可能對心血管的抗炎作用更強，臨床療效更好，但是關于不同劑量秋水仙堿對不穩定型心絞痛合并急性痛風患者的作用及安全性尚需要進一步探討。基于此，本研究選取不穩定型心絞痛合并急性痛風的患者開展隨機對照試驗，以期為秋水仙堿用藥劑量的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據中華醫學會2016年《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》和《2016中國痛風診療指南》的診斷標準，收集2018年3月至2019年10月河南省胸科醫院和鄭州人民醫院風濕免疫科與心內科收治的主要診斷為不穩定型心絞痛未行血運重建合并痛風急性期的患者95例。所有患者行冠脈CT血管成像或冠脈造影證實未達冠狀動脈支架或旁路移植標準，按照隨機數字表將所有患者分為觀察組(48例)和對照組(47例)。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過(倫理號201802-004)，入選患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)診斷為不穩定型心絞痛，滿足以下4條：①出現靜息性、新發性、惡化性、心梗后心絞痛癥狀；②血清肌鈣蛋白T不超過正常值上限；③心電圖顯示有心肌缺血性改變；④影像學提示新的心肌活力下降或冠狀動脈出現病變。(2)急性痛風，符合以下至少1條：①證實有高尿酸血癥，同時出現典型臨床癥狀：急性關節炎發作(紅、腫、熱、痛)；②在關節腔積液或白細胞內發現尿酸鹽結晶；③影像學發現有尿酸鹽在痛風結節中沉積。(3)年齡18～75歲。排除標準：①對秋水仙堿過敏者；②出現痛風性腎病、腎功能不全者；③合并心、腦、肝、造血系統等嚴重原發性疾病或者精神病者；④晚期關節炎重度畸形、殘廢、喪失勞動力者；⑤應用尿酸排泄、炎癥抑制藥物者；⑥既往行支架植入或冠狀動脈旁路移植者。

1.3 用藥方法 研究過程中所有入選患者于確診后立即予以基礎治療，包括低分子肝素、抗血小板藥物(阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片)、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑和單硝酸異山梨酯片。觀察組于痛風急性發作期給予秋水仙堿(西雙版納版納藥業有限責任公司，規格0.5 mg/片，批號：16037342)0.5 mg，3次/d，直至痛風疼痛緩解后，改為0.5 mg，2次/d；對照組于痛風急性發作期第1天每2 h服藥1次，每次0.5 mg，24 h不超過6 mg，直至疼痛緩解為止，疼痛緩解48 h后，按照0.5 mg，3次/d服用。兩組均連用7 d后停藥。

1.4 觀察指標及療效評定標準 ①記錄兩組患者治療前后14 d內的NRS、hsCRP、IL-6、血管緊張素II的水平變化及總不良反應發生率，其中同一患者出現多種不良反應僅統計患者主訴最嚴重的一種。利用美國Beckman Couler公司 DXC800全自動生化分析儀測定血尿酸水平、hsCRP；采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測IL-6、血管緊張素II水平，由鄭州人民醫院檢驗中心統一測定，試劑盒購自美國ARD公司。②利用1979年修訂的冠心病心絞痛療效評定標準記錄顯效、改善、無效、加重情況，臨床有效率=(顯效+改善)/各組例數×100%。③記錄兩組患者痛風療效：采用0～10數字評估量表NRS[6]評估疼痛，疼痛緩解時間指疼痛改善達到70%的時間，緩解程度指疼痛達到緩解時NRS前后差值。④不良反應情況：惡心嘔吐、納差、腹瀉、肝功能損傷、脫發、頭痛等。

2 結果

2.1 兩組患者治療前相關指標比較 95例患者中男61例，女34例，年齡43～72歲，平均年齡為(59.56±10.08)歲。兩組患者的年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓病、高膽固醇血癥、痛風病程基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者治療前后hsCRP、IL-6與血管緊張素II水平、痛風疼痛改善程度比較 治療前，兩組患者血清hsCRP、IL-6、血管緊張素II與疼痛程度比較，差異無統計學意義(t1=0.68，t2=-1.03，t3=0.68，t4=0.00，P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后hsCRP、IL-6、血管緊張素II的水平、疼痛程度均降低，差異有統計學意義(觀察組t1=18.97，t2= 29.66，t3=23.32，t4=29.08；對照組t1=18.82，t2= 30.23，t3=17.18，t4=29.66。P<0.05)；與對照組比較，觀察組疼痛改善程度、hsCRP、IL-6與血管緊張素II水平變化不顯著，差異無統計學意義(t1=-2.10，t2= 1.38，t3=2.41，t4=0.00,P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例(%)]

表2 治療前后兩組患者指標比較

2.3 兩組患者心絞痛改善總有效率比較 觀察組與對照組治療后的心絞痛改善總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 兩組患者痛風緩解程度比較 觀察組與對照組疼痛緩解時間、緩解程度比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者心絞痛改善總有效率比較[例(%)]

表4 兩組患者痛風緩解時間及程度比較

2.5 兩組患者不良反應比較 觀察組總不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.54,P=0.03)。見表5。

表5 兩組患者不良反應比較 [例(%)]

3 討論

不穩定型心絞痛是一種常見的冠心病類型，對患者身心健康產生不利影響，目前其發生率有不斷增加趨勢。研究表明，早期冠狀動脈粥樣斑塊中hsCRP沉積很明顯，以新生內膜處沉積最為顯著，也會有補體終末反應蛋白C5b-9的沉積，促進了動脈粥樣硬化的形成發展[7]。IL-6主要由血管緊張素II誘導的平滑肌細胞和人巨噬細胞合成及釋放，可調控下游炎癥介質hsCRP，促進血管內響應的細胞間黏附因子的表達加劇，使增多的黏附因子吸附許多單核細胞后聚集在內皮細胞處，產生一系列的超氧化自由基，促進各種炎癥因子的產生，最終形成不穩定粥樣斑塊[8]。因此，在斑塊不穩定及破裂而繼發血栓形成及不穩定型心絞痛的發生發展中，炎癥反應起到關鍵作用。而血管緊張素II能促進斑塊纖維帽平滑肌細胞凋亡，影響脂氧化酶表達，加劇斑塊的不穩定，促進心絞痛的再發[9]。因此，除不穩定型心絞痛基礎治療外，調控炎癥可能對干預不穩定型心絞痛的發生發展，甚至控制其進一步發展及再發起著較為關鍵的作用。其中，秋水仙堿對心血管疾病的抗炎作用越來越受到重視。臨床上，不穩定型心絞痛患者常常有較多的合并癥，如代謝性疾病。隨著痛風發病率的增高，不穩定型心絞痛合并痛風的患者也愈來愈多。急性關節炎是痛風發病的常見臨床表現，急性期患處明顯的紅、腫、熱、痛，其本質是由hsCRP、IL-6介導的炎癥反應[10-11]。據此推測，痛風急性發作所造成的炎癥可能反過來加重不穩定型心絞痛的進展，甚至影響患者預后。痛風急性期的一線治療用藥包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素，后兩種藥物可影響動脈粥樣硬化進程[12-13]，增加心血管事件的發生，不穩定型心絞痛合并痛風急性發作患者需要謹慎使用。如前所述，秋水仙堿對心血管疾病具有一定的抗炎作用，而其又是痛風急性期和慢性期預防發作的一線用藥，故秋水仙堿有望成為治療不穩定型心絞痛合并急性痛風患者較為理想的藥物。

秋水仙堿在治療急性痛風中具有較高的應用價值，主要作用機制是通過結合機體中性粒細胞細胞膜，使其功能發生改變、活動頻率下降，抑制其黏附、趨化及吞噬，干擾尿酸鹽微晶體炎癥反應，同時可減少IL-6生成，從而降低hsCRP水平，使關節紅腫及炎癥得到控制[14]。何茜等[15]采用動物實驗觀察低、中、高3種劑量秋水仙堿對心肌梗死大鼠炎癥的影響，發現中高劑量組炎癥因子改善最為明顯。因此，基于秋水仙堿對不穩定型心絞痛、痛風急性期有類似的炎癥過程，如IL-6、hsCRP等炎癥指標的影響，采用大劑量秋水仙堿治療不穩定型心絞痛合并急性痛風可能抗炎作用更強，臨床療效可能更好。但研究結果發現，治療后兩組患者hsCRP、IL-6與血管緊張素II水平均顯著低于治療前，且患者心絞痛均顯著改善、痛風疼痛顯著緩解，兩組以上指標無明顯差異，與上述推測不符。金都等[16]對比不同劑量秋水仙堿治療急性痛風炎癥和疼痛，也發現小劑量和大劑量的治療效果無顯著差異，說明秋水仙堿小劑量、大劑量應用在改善血清學炎癥指標及臨床表現上療效相當。對秋水仙堿藥理作用的研究發現，秋水仙堿劑量高于0.5 mg/kg具有毒性，高于0.8 mg/kg存在致命的風險[17]，小劑量應用已被國外痛風管理指南[18]認可，且不良反應發生率低。本研究也發現，與大劑量應用秋水仙堿相比，小劑量秋水仙堿不良反應發生率更低。

綜上所述，小劑量秋水仙堿治療不穩定型心絞痛合并急性痛風患者，不僅抗炎效果及臨床療效好，而且安全性更高，不良反應更少。但由于本研究觀察時間短，未能觀察秋水仙堿治療對患者遠期預后的影響，其結果尚需進一步的研究證實。