順鉑與卡鉑治療晚期三陰性乳腺癌療效及安全性的Meta分析

張 英，蔣樹云，馬德壽，馬志軍*

0 引言

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)是一類以病理組織學分級高，侵襲性強，易復發并且向骨、肺等遠處組織轉移為臨床特點的特殊分子亞型[1]。盡管此類患者對基于蒽環類和(或)紫杉類新輔助化療反應良好，但預后不佳；相關研究表明，TNBC患者一旦發生遠處轉移，其5年內生存率一般不足30%[2]，故臨床治療以“改善生活質量，延長生存時間”為目標。因TNBC對于鉑鹽等鏈間交聯劑高度敏感，對于蒽環類和紫杉類治療失敗的TNBC，目前指南推薦聯合治療可選擇含鉑方案，如GP(吉西他濱+鉑類)等[3]。鉑類藥物的選擇以順鉑或卡鉑居多，順鉑在晚期TNBC治療中可獲得較好的療效[4]，卡鉑作為一種順鉑衍生物，因其對腎臟、胃腸道副作用較小[5]，在臨床的應用也較廣泛。然而，目前臨床中應用于晚期TNBC的最佳鉑類藥物存在爭議，為了對比晚期TNBC化療中順鉑或卡鉑的治療效果及安全性，本文對已發表的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)研究進行了薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普、萬方、Clinical Trials、PubMed、EmBase、Ovid、Web of Science、Scopus及Cochrane Library等數據庫，檢索時間為建庫至2021年12月，檢索有關鉑類藥物治療TNBC患者的RCT研究，檢索詞為主題詞+自由詞的隨機組合，英文檢索詞為“advanced、triple negative breast neoplasms、platinum、carboplatin、cisplatin”，主要中文檢索詞為“晚期三陰性乳腺癌、鉑類、順鉑、卡鉑、化療”等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型為RCT，納入研究語言限定為中文和英文；②研究對象：預計生存時間≥3個月，且卡氏評分均大于60分，經蒽環類或紫杉類藥物一線治療后，出現疾病進展、輔助化療后半年內再次復發或轉移、無法手術或術后復發的TNBC患者；③干預措施：試驗組接受以順鉑為主的化療方案，對照組接受以卡鉑為主的化療方案；④結局指標：客觀緩解率(Objective response rate，ORR)，2年生存率，3～4級不良反應(Adverse drug reactions，ADR)，包括惡心嘔吐、中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、貧血及腎毒性。

1.2.2 排除標準 ①嚴重的肝腎功能異常或心腦血管病變者；②正在進行的研究，其結果在文獻檢索時未被提出或發表。

1.3 文獻篩選和資料提取 納入的文獻由2位研究者單獨完成數據提取、交叉審查，若有疑問由第三名研究者做出判斷。提取內容包含：①基本信息：作者、出版年代、科研類別；②研究對象：試驗組和對照組的樣本量及總樣本量；③干預措施：試驗組和對照組的化學治療方案；④結局指標：ORR、2年生存率、3～4級ADR。

1.4 文獻偏倚風險評估 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具。

1.5 統計學分析 本研究采用RevMan5.4統計軟件進行數據分析，利用比值比(OR)為效應指標及其95%CI對原始數據結局指標進行合并。對納入的研究進行異質性檢驗分析，運用P值、I2對異質性大小進行定量分析。若P<0.1或I2>50%表示存在明顯的異質性，應采用隨機效應模型進行分析；相反，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效應模型。最后繪制漏斗圖，并運用Stata16.0軟件行Egger檢驗，進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 嚴格依據文獻檢索策略，共檢索出2 187篇文獻，經過逐層篩選復核后，最終納入9項RCT[6-14]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 納入9篇文獻均為RCT研究，共632例患者，其中8項RCT[6,8-14]報告了ORR，基本特征(年齡、總例數、有效率、干預措施、治療周期及結局指標)見表1。對納入研究采用Cochrane評價手冊提供的偏倚風險評價工具進行文獻質量評估，納入的9項研究均提及了隨機分組，但僅3項研究[6,10-11]描述了采用隨機數字表法，9項研究均報告了完整的試驗結果，文獻質量評為B級，提示中度偏倚，反映納入文獻質量一般，偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 納入研究的風險評估匯總圖

圖3 納入研究的風險評估條形圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 客觀緩解率 參照WHO中的療效評估標準，依據總有效率=(完全緩解病例數+部分緩解病例數)/總病例數×100%，其中8項RCT[6,8-14]報道了ORR，各研究間不存在異質性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示,試驗組與對照組ORR對比，差異無統計學意義(OR=1.12，95%CI：0.80～1.57，P=0.49)，見圖4。

2.3.2 2年生存率 2項RCT[6,12]報告了2年生存率，包含140例患者，異質性檢驗結果提示各研究之間不存在異質性(P=0.71，I2=0%)，可采用固定效應模型，Mete分析結果顯示,試驗組與對照組的2年生存率間的差異無統計學意義(OR=1.22，95%CI：0.60～2.48，P=0.59)，見圖5。

圖4 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC療效的Meta分析

圖5 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC 2年生存率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應 8項RCT[6-8,10-14]報告了3～4級ADR的發生率，試驗組與對照組惡心、嘔吐、中性粒細胞減少、血小板減少的發生率差異有統計學意義(P<0.05),Meta分析結果見表2，Meta分析森林圖結果見圖6。

表2 不良反應Meta分析匯總結果

2.4 敏感性分析 藥物不良反應效應量合并時，發現納入文獻存在異質性，為評估研究結果是否穩定可靠，對上述數據分別進行敏感性分析，查找異質性來源，對納入的文獻進行逐一剔除，去除異質性較大的文獻后進行合并，結果顯示剩余文獻不存在異質性(P≥0.1，I2≤50%)，故采用固定效應模型。其次，將固定效應模型更改為隨機效應模型，對本研究結果重新做圖分析，其分析結果與原結果大致相同，表明此次Meta分析結果較穩定，具有一定的參考意義。

2.5 發表偏倚檢驗 納入研究中8項RCT[6,8-14]報告了ORR，進行發表偏倚分析，運用Revman5.4繪制漏斗圖，圖形呈倒漏斗狀，左右基本對稱，提示發表偏倚較小。再次采用Stata16.0軟件進行Egger偏倚檢驗，P=0.09，提示納入研究不存在發表偏倚，結果較可靠，見圖7。

3 討論

化療是治療晚期TNBC的主要方式之一[15]。前期CBCSG[16]、CD013750[17]等研究表明，含鉑化療方案在晚期TNBC中獲益更顯著，然而何種鉑類藥物能帶來顯著獲益或更具安全性仍存爭議。Hurley等[18]的一項回顧性研究表明，晚期TNBC患者接受了含鉑方案后，順鉑在總生存期(Overall survival，OS)及無進展生存期(Progression-free survival，PFS)方面較卡鉑具有明顯的優勢，而Petrelli等[19]的研究卻顯示，以卡鉑為基礎的化療方案在OS、病理完全緩解率(Pathological complete response，PCR)方面顯著優于順鉑方案。因此，本項研究旨在分析治療晚期TNBC患者中獲益更為顯著的鉑類藥物，為臨床選擇更合理的藥物提供理論依據。

本研究顯示，試驗組與對照組在晚期TNBC治療中的ORR、2年生存率差異無統計學意義，這與多個納入的RCT結果相一致[6,8-11,13]，但Isakoff等[14]的研究顯示，順鉑組近期療效優于卡鉑組，原因分析如下：①納入研究中所使用的化療方案雖均以吉西他濱為基礎，但部分研究之間的藥物劑量及療程不完全相同，從而可影響藥物近期療效；②吉西他濱和鉑類藥物均可有效抑制癌細胞DNA合成[20]，因此單藥治療與聯合用藥結果可能存在差異；③納入的多數研究隨訪時間不等，這可能導致數據缺乏完整性，故需要更長的隨訪時間了解是否能帶來長期生存獲益。本研究也對兩種藥物安全性進行了分析，結果顯示，試驗組3～4級消化道反應(惡心、嘔吐)發生率高于對照組，因此有許多研究嘗試使用卡鉑以減輕胃腸道反應，而對照組3～4級血液毒性反應(血小板減少、中性粒細胞減少)發生率高于試驗組，這與CALGB (alliance) 40603[21]研究的觀點相同，卡鉑增加了血小板減少的風險。因此，可根據患者自身狀況選擇合適的用藥。

圖6 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC不良反應發生率比較的Meta分析

Egger′s test

本次Meta分析從ORR、2年生存率及ADR等方面來評價順鉑與卡鉑對于晚期TNBC患者的療效及安全性，此項研究納入的9項RCT具有良好的同質性，組間差異性小，具有可比性。但本文存在的局限性如下：①各研究未評估療效、安全性與其他因素(如患者的年齡、化療時間及隨訪時間)之間的關系，可能對結果造成一定偏倚；②在篩選文獻時排除了回顧性或非隨機研究以及正在進行的研究，因而導致納入研究的樣本量較少；③經質量評價及偏倚風險評估后表明本次研究納入的文獻質量一般，可能存在方法學缺陷。

綜上所述，對于晚期TNBC患者，無論選擇卡鉑或順鉑均具有相似的ORR，2年生存率無明顯差異，順鉑胃腸道反應發生率較高，而卡鉑血液毒性較大。目前含鉑化療方案可為TNBC帶來更好的疾病控制和生存獲益，盡管含鉑化療的總生存期獲益尚存爭議，但其對于TNBC在控制疾病、降低腫瘤負荷方面療效較為肯定。在未來研究中，研究者應追蹤樣本的長期隨訪，增加臨床樣本量并控制偏倚風險，進一步證實本研究的結論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。