尼拉帕尼合成研究進展(二)

陳慧杰，王秀軍

(江蘇海洋大學藥學院，江蘇 連云港 222005)

（上接2022年第6期）

4 以丁二酸酐(21)為起始原料

2014年，Chung等[6]報道了以丁二酸酐(21)為起始物料的合成方法：在三氯化鋁催化下，琥珀酸酐與溴苯發生傅-克酰基化反應生成酮酸化合物22，(22)經Fischer酯化和環氧化/重排生成芳香醛酯化合物25，而后在甲苯溶液中轉化為亞硫酸氫鹽化合物26，(26)在ATA-302酶催化下不對稱合成化合物27，再經硼氫化鈉還原、對甲苯磺酸成鹽的關鍵中間體30，而后(30)與化合物31進行C—N偶聯反應、脫保護和成鹽反應得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，合成路線總收率為40%(見圖5)。

圖5 尼拉帕尼合成路線四

該路線首次采用酶催化定向合成手性化合物，解決了手性分離困難的問題；另外，該路線充分利用吲唑環上取代基的空間位阻效應達到N2位定向C—N偶聯反應，該反應具有較高的化學和區域選擇性。

5 以4-溴苯基乙酸(33)和1-溴-3-氯丙烷(34)為起始原料

Chung等[6]以4-溴苯乙酸和1-溴-3-氯丙烷為起始原料，經縮合反應得化合物35，然后在乙酸異丙酯中經DBU催化合成內酯化合物36，(36)被還原后得到半縮醛(37)，半縮醛在ATA-301酶催化下得單一旋光異構體(38)，化合物38氨基經保護后與甲烷磺酰氯反應、分子內環化得到關鍵中間體30，而后通過C—N偶聯反應、脫保護和成鹽反應得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，合成路線總收率28%(圖6)。路線五提供了另一種酶催化方法，為手性催化合成提供一條很好的思路。

圖6 尼拉帕尼合成路線五

6 以苯基溴化鎂(42)和N-芐基-3-哌啶酮(41)為起始原料

2018年，崔效源等[7]報道了以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂為起始原料的合成方法：通過格氏反應得到3-羥基-3-苯基-1-芐基哌啶鹽酸鹽(43)，(43)經消除反應和催化氫化反應得外消旋化合物3-苯基哌啶(45)，通過手性拆分、硝化和還原反應得到了關鍵中間體(S)-4-(3-哌啶基)苯胺(48)，中間體(48)經氨基保護與芳香醛5發生縮合反應形成席夫堿化合物50，而后經疊氮化、環化反應和酰胺化反應得尼拉帕尼保護產物17，化合物17經水解后通過酒石酸鹽拆分和成鹽反應得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，工藝總收率為4. 9%，終產品純度為 99.9%(HPLC)，ee值為99.9%，見圖7。該工藝首次發現以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂格氏試劑為起始原料合成3-苯基哌啶的新方法，可有效降低采用三吡啶硼酸和對碘硝基苯生產的成本。

圖7 尼拉帕尼合成路線六

7 以2-溴3-甲酰基-苯甲酸甲酯(51)，S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基疊氮化銨(TBAA)(52)為起始原料

2018年，吳學平等[8]報道了以2-溴3-甲酰基-苯甲酸甲酯(51)、S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基疊氮化銨(52)為原料的微通道反應方法。該專利合成尼拉帕尼的路線分3步：首先將化合物51，化合物49和TBAA分別配置成溶液，通過注射器加入到微通道反應器中，經微通道反應合成化合物16，而后，化合物16在DMF溶劑中，經甲醇鈉和甲酰胺催化氨解得到化合物17，最后經三氟乙酸脫保基得尼拉帕尼，見圖8。該法首次采用微通道反應合成關鍵中間體16，極大地提高了反應效率，有利于大規模工業化生產。

圖8 尼拉帕尼合成路線七

8 以2-氨基苯甲酰胺(53)和(S)-4-(吡啶-3-基)苯胺(48)起始原料

2019年，劉長春等[9]以化合物53和中間體48為起始原料，以溴化亞銅為催化劑，吡啶為配體，叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑，采用微波加熱脫氫偶聯得化合物54，而后在二氯(對甲基異丙基苯基)釕二聚體和乙酰丙酮鈷催化下，與多聚甲醛經微波加熱環化得到尼拉帕尼(圖9)。該工藝兩步反應均采用微波加熱，微波加熱反應條件溫和，時間較短，但工業化放大不易實現。

圖9 尼拉帕尼合成路線八

9 以3-溴吡啶(56)與苯硼酸酯(55)為起始原料

2017年，王雪根等[10]開發了以3-溴吡啶與苯硼酸酯為原料合成尼拉帕尼關鍵中間體30的方法，兩種原料通過Suzuki偶聯反應合成化合物57，而后經溴代得化合物58，化合物58在銠碳催化下通入氫氣得化合物59，再經手行拆分和氨基保護得到關鍵中間體30，中間體30與化合物60進行Ulman反應后得化合物16，化合物16再經氨解和成鹽得到尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽(圖10)。該路線降低了路線四的生產成本。

圖10 尼拉帕尼合成路線九

10 以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)(61)為起始原料

2017年，Shi等[11]以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)為起始原料，在芐基溴化鎂作用下形成3-三氟氧基苯炔中間體，與化合物62環加成反應得到化合物63。而后化合物63與化合物64繼續環加成反應得到化合物65,最后經過脫保護基和氨基得到尼拉帕尼，總收率為14.2%。化合物64可由中間體3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19)制得，見圖11。該路線較為新穎，但原料來源不易，第二步環加成反應會產生大量異構體2H-吲唑-4-乙酸甲酯(65′)，導致總產率不高，不適合工業大生產。

圖11 尼拉帕尼合成路線十

11 結束語

綜上所述，現有尼拉帕尼的合成方法大都包含S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成、吲唑環的合環和Ulman反應，合成路線各有利弊。

原研專利路線收率偏低，使用了疊氮化鈉，安全系數很低，且采用手性SFC進行拆分。Wallace等開發了尼拉帕尼公斤級生產的合成路線，但反應過程需用到酒石酸鹽拆分，并且采用疊氮化鈉合環，安全系數和收率較低。路線六以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂格氏試劑為起始原料合成3-苯基哌啶，可降低關鍵中間體S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的生產成本；路線七采用微通道反應合成尼拉帕尼可將兩步反應的收率提高至80.9%；路線八采用微波反應和多聚甲醛反應替代疊氮化鈉進行合成，雖降低了安全風險，提高了反應效率，但工業化生產不易實現；路線九以3-溴吡啶與苯硼酸酯為原料合成尼拉帕尼關鍵中間體S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該路線可降低生產成本；路線十的合成方法十分新穎，但是原料來源不易，反應過程中產出副產物較多，工業化生產較難實現。Chung等首次提出了酶催化合成關鍵中間體(S)-5-(4-溴苯基)哌啶-2-酮的方法，極大的提高了反應立體選擇性；另一方面，吲唑2位N原子直接和S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯合成極大的提高了產品的收率，該工藝具有很大的工業化市場前景。隨著酶催化和合成技術的發展，將會出現更多成本低、收率高和更加安全環保的尼拉帕尼合成工藝。(續完)