化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤不同給藥次數對異位妊娠的療效及保留輸卵管功能的影響

侯宇飛 卜范玉

異位妊娠（ectopic pregnancy, EP）是指受精卵在子宮體腔以外的部位著床和發育，占所有妊娠的1.3%～2.0%，其中又以輸卵管妊娠最為常見，約占所有異位妊娠的80%[1]。患者在臨床上主要表現為腹痛、腹部墜落感、陰道出血等，嚴重情況下可出現休克，若不及時治療，可影響患者的再次生育能力，甚至導致死亡。研究顯示，異位妊娠死亡患者占所有妊娠相關死亡人數的2.7%，凸顯了及時有效治療的重要性[2]。臨床上對EP的治療方式主要為藥物保守治療與手術治療，但隨著診斷技術的提高，很多EP能得以早期診斷，并且由于患者對保留生育能力的重視，目前臨床上已有大量患者接受保留輸卵管功能的藥物保守治療[3]。

甲氨蝶呤為保守治療EP的主要藥物，可降低血清β-人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,β-HCG）水平，抑制孕酮生成，加速黃體溶解，具有拮抗雌孕激素的作用，常見的給藥方式有單劑量及多劑量兩種，但關于甲氨蝶呤治療的最佳劑量尚有爭議[4]。如寧小軍[5]的研究指出，多劑量甲氨蝶呤治療EP的有效率高于單劑量，但也有研究表明，多劑量甲氨蝶呤治療輸卵管EP的不良反應發生率較高[6]。因此確定其給藥方式，對提高甲氨蝶呤治療有效率具有重要意義。化瘀消癓湯是一種中藥方劑，主要組成成分包括赤芍、天花粉、丹參等，具有補血調經、調理沖任等作用，能調節生殖內分泌功能異常情況，其與甲氨蝶呤的聯合用藥效果尚未見報道。本研究就化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤不同給藥次數對EP的療效及保留輸卵管功能的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2022年9月于遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院診治的78例EP患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，各39例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合EP診斷標準[7]，具有保留輸卵管功能的保守治療指征；停經時間大于45 d；簽署了知情同意書；20～45歲；已婚且有再次生育愿望。排除標準：入院前3個月內服用過激素類藥物；依從性較差；精神疾病；盆腔炎性疾病；臨床資料缺失。

1.3 治療方法

所有患者均給予化瘀消癓湯治療，化瘀消癓湯組方：丹參20 g、天花粉15 g、赤芍15 g、當歸15 g、桃仁15 g、三棱10 g、莪術10 g、五靈脂10 g、炒蒲黃10 g、乳香10 g、沒藥10 g、枳殼l0 g、香附10 g、蜈蚣1條。水煎200 ml，早晚各一次服用，連續應用7 d。對照組給予甲氨蝶呤（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20044282）單次給藥治療，觀察組給予甲氨蝶呤多次給藥治療。甲氨蝶呤單次給藥為肌內注射一次甲氨蝶呤20 mg，甲氨蝶呤多次給藥為每天肌內注射甲氨蝶呤50～75 mg，連續應用7 d。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準：顯效：患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀消失，盆腔內包塊縮小；有效：患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀改善，盆腔內包塊不再增加；無效：未達上述標準甚至惡化[7]。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。2）記錄兩組腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復正常時間與包塊消失時間。3）觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括胃腸道反應、過敏反應、肝腎功能異常等。4）抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血4 ml，以1 500轉/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分離上層血清，4 ℃低溫保存。采用化學發光分析法測定β-HCG、孕酮、抑制素A和白細胞介素-8（IL-8）水平，試劑盒購自上海酶聯公司。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 治療有效率

觀察組治療有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療有效率比較

2.2 恢復情況

觀察組腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復正常時間與包塊消失時間均短于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者恢復情況比較(d,±s)

表3 兩組患者恢復情況比較(d,±s)

組別 例數 腹痛消失時間陰道出血停止時間β-HCG恢復正常時間包塊消失時間對照組 39 16.48±1.44 12.47±1.48 26.48±2.0930.48±1.87觀察組 39 11.44±0.46 7.10±0.78 19.33±1.4325.33±2.11 t值 12.584 16.852 15.024 15.118 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 不良反應

觀察組和對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

2.4 β-HCG和孕酮水平變化

治療后兩組血清β-HCG和孕酮水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組血清β-HCG和孕酮水平均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者β-HCG和孕酮水平變化比較(±s)

表5 兩組患者β-HCG和孕酮水平變化比較(±s)

組別例數β-HCG(IU/L) 孕酮(nmol/L)對照組39觀察組39 t值 P值 治療前 治療后 治療前 治療后1 642.39±412.11968.92±172.61 27.35±4.2221.04±3.09 1 637.13±422.68762.78±140.67 27.34±4.1512.78±2.08 0.056 5.781 0.011 13.849 0.956 0.000 0.992 0.000

2.5 抑制素A、IL-8水平變化

治療后兩組血清抑制素A、IL-8水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組血清抑制素A、IL-8水平均低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者抑制素A、IL-8水平變化比較(pg/ml,±s)

表6 兩組患者抑制素A、IL-8水平變化比較(pg/ml,±s)

抑制素A IL-8組別例數治療前 治療后 治療前 治療后對照組39245.67±23.06158.56±12.86 10.29±0.896.82±0.47觀察組39245.44±25.78103.86±11.57 10.26±0.683.54±0.44 t值 0.198 23.766 0.346 12.655 P值 0.832 0.000 0.765 0.000

3 討論

EP又被稱為宮外孕，如果不及時進行診治，患者可能會出現大出血，甚至有死亡風險。根據《2022國民健康洞察報告》顯示，隨著生活節奏加速，性生活的開放，EP的發病率呈逐年上升且年輕化的趨勢，成為婦科急腹癥的主要疾病類型之一，其中輸卵管EP發病率更是高達80%以上。臨床上對EP的治療方式主要為藥物保守治療與手術治療，但手術創傷大，并發癥多，且多數患者有保留生育能力的意愿，目前臨床上已有大量患者接受保留輸卵管功能的藥物保守治療。藥物治療包括米非司酮、甲氨蝶呤、氯化鉀、前列腺素等，但單一藥物治療效果有效，在西藥基礎上聯合中藥治療已被相關研究[8-9]證實。

中醫將EP歸為“腹痛”“癓瘕”等范疇，主要是由于患者稟賦不足、沖任失調、胞宮虧虛等因素引起，體征為腎氣虛衰、精血虧虛。中醫治療EP具有安全性高、辨證性強等特點，可恢復正常卵巢功能，調整生殖內分泌功能異常情況，具有補血調經、調理沖任、疏肝健脾等功效[10]。化瘀消癓湯中的蜈蚣解毒散結，赤芍清熱涼血，玄參可清熱化瘀，天花粉可軟堅消腫，破瘀散結，丹參、桃仁活血祛瘀，莪術活血破血，諸藥合用，可發揮活血消癮、祛瘀生新等功效，目前已有研究表明化瘀消癓湯對EP患者具有較好的治療效果[11-12]。甲氨蝶呤屬于葉酸拮抗劑，治療輸卵管EP的機制在于：1）降低四氫葉酸的合成量，阻止滋養細胞DNA合成，加速滋養細胞凋亡，從而殺滅胚胎細胞；2）破壞子宮壁絨毛，促進胚胎細胞凋亡，從而終止妊娠。雖甲氨蝶呤治療輸卵管EP的療效已得到證實[13-14]，但其最佳使用劑量尚未達成共識。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復正常時間與包塊消失時間均顯著短于對照組，表明化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤多次給藥能提高對EP的治療效果，促進患者康復。原因分析：甲氨蝶呤是目前治療EP的常用藥物，滋養細胞對甲氨蝶呤的敏感性較高，其可以導致滋養細胞組織壞死，起到較好的殺胎效果，單次用藥雖然安全性相對較高，但藥效持續時間短，而多次給藥可提高其殺胚能力，加快積血的吸收，縮短患者的康復時間，加快壞死組織的清除，提高患者的總體預后[15]，配合化瘀消癓湯的活血祛瘀、消腫止痛、清熱利濕功效后效果更佳，因而觀察組治療有效率、臨床癥狀改善程度均更好。

本研究中，治療后兩組血清β-HCG和孕酮水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組。表明化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤多次給藥可降低EP患者血清β-HCG和孕酮水平。研究表明，血清β-HCG和孕酮水平在EP患者中的水平均高于未妊娠患者，其對于EP的診斷具有較高的靈敏度和特異度[16]。化瘀消癓湯以補腎為基石，活血助腎元，具有攻補兼施、虛實兼顧等功效，可直接調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能，改善機體性激素分泌平衡。甲氨蝶呤多次給藥可以降低卵泡刺激素水平，促進血液循環，增加卵巢和子宮的供血，減輕炎癥反應，改善生殖內環境，從而調節患者的性激素分泌平衡。郭玉格與張海琴[17]的研究表明，甲氨蝶呤多次給藥治療效果較單次給藥效果好，可有效調節機體性激素水平和炎癥因子水平，與本研究結果相似。

EP的發生與發展伴隨有多種細胞因子的異常表達，IL-8是由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等分泌的細胞因子，正常孕母免疫系統中體液免疫反應增強，IL-8表達水平較低[18]。EP可影響胚胎發育，導致IL-8水平相對升高。抑制素A可參與胎盤等的分化調節，其表達上升有利于滋養細胞增殖，導致患者病情惡化。本研究結果顯示，治療后兩組血清抑制素A、IL-8水平均明顯低于治療前，且觀察組血清抑制素A、IL-8水平均顯著低于對照組，表明化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤多次給藥能降低患者血清抑制素A、IL-8水平。從機制上分析，甲氨蝶呤多次給藥可阻止滋養細胞增殖，破壞絨毛結構，也可減弱白細胞的激活，持續發揮抗炎作用，從而抑制血清抑制素A、IL-8的表達[19]。但本研究由于經費投入較少，沒有對患者的長期預后生殖情況進行判定，調查的患者數量較少，將在后續研究中探討。

綜上所述，化瘀消癓湯聯合甲氨蝶呤多次給藥能提高EP的治療效果，促進患者康復，且不會增加不良反應的發生，其還可調節患者性激素水平，抑制血清抑制素A、IL-8的表達。