吡咯替尼聯(lián)合化療對乳腺癌術后患者的療效及血清NSE水平的影響

高 海

受各種因素的影響，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率顯著上升，發(fā)病高峰年齡在50歲左右，嚴重危害婦女的身心健康。乳腺癌患者經(jīng)手術切除后具有良好的預后，但5年生存率一直較低，為此在術后需要配合藥物治療[1]。紫杉類和蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌術后患者的常用化療藥物，能抑制腫瘤細胞的增殖，還可減少腫瘤的血管數(shù)量，從而改善患者預后。但常規(guī)化療藥物的作用靶點較為單一，在部分中晚期乳腺癌患者中的應用存在一定的局限性[2-3]。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor 2,HER2）陽性乳腺癌是乳腺癌的常見亞型，其預后相對更差，對治療的要求更高[4]。吡咯替尼是一種靶向藥物，主要作用于HER-2靶點，可延長患者的生存時間，具有生物利用度高、腫瘤抑制作用強、安全性高等特點[5-6]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase, NSE）是烯醇化酶的同工酶，正常人NSE主要位于神經(jīng)元和神經(jīng)內分泌細胞中，但在機體發(fā)生病變時可進入血液循環(huán)和腦脊液中，檢測血清NSE水平，可為相關疾病診斷提供依據(jù)[7-8]。本研究就吡咯替尼聯(lián)合化療對乳腺癌術后患者的療效及血清NSE水平的影響進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2021年12月于龍口市人民醫(yī)院完成手術治療的89例乳腺癌患者作為研究對象，根據(jù)隨機電腦分配原則分為對照組（44例）與吡咯替尼組（45例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 手術時間(min) 年齡(歲) 體重指數(shù)(kg/m2)收縮壓(mmHg)心率(次/分)舒張壓(mmHg) 術中出血量(ml)對照組 44 134.98±10.52 48.58±2.65 22.59±2.47 124.21±16.11 90.32±6.2677.15±4.89 113.98±6.16吡咯替尼組 45 134.22±11.18 48.21±3.48 22.82±3.18 123.26±15.26 90.06±5.1477.32±5.44 113.18±8.14 t值 0.330 0.563 0.380 0.286 0.214 0.155 0.522 P值 0.742 0.575 0.705 0.776 0.831 0.877 0.603

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡30～70歲；符合乳腺癌病理學診斷標準[9]；具有手術指征，且順利完成手術；無嚴重的自身免疫系統(tǒng)疾病；簽署了知情同意書；HER-2表達陽性。排除標準：其他惡性腫瘤；精神障礙、配合度不佳；遺傳代謝性疾病；重要臟器感染；其他基因疾病。

1.3 治療方法

對照組給予紫杉類和蒽環(huán)類藥物化療，表柔比星（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字號H20044616），100 mg/m2，靜脈注射，第1天；紫杉醇（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962），75 mg/m2，靜脈滴注，第21天；21 d為1個周期，治療4個周期。

吡咯替尼組在對照組治療基礎上采用吡咯替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20180012）治療，160 mg/次，1次/d，口服，治療4個周期。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準：在治療后根據(jù)可測量病灶的變化判定總體療效，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進展。完全緩解：腫瘤消失，且能夠持續(xù)4周以上；部分緩解：腫瘤縮小50%以上，且能夠持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定：腫瘤縮小＜50%或增大＜25%；病情進展：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）觀察患者治療期間不良反應情況，包括消化道反應、血液系統(tǒng)反應、脫發(fā)、手足綜合征等，分為1～4級。3）所有患者在治療前后采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清NSE水平，由上海西唐生物科技有限公司提供試劑盒，按照說明書規(guī)范操作。4）隨訪至2023年1月，記錄吡咯替尼組與對照組患者的總生存期與無進展生存時間。總生存時間的時間范圍是從化療開始之日，到末次隨訪或死亡之日；無進展生存時間的時間范圍是從治療開始之日到第一次發(fā)生病情進展之日或任何原因死亡的時間間隔。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 客觀緩解率

吡咯替尼組客觀緩解率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者客觀緩解率比較

2.2 不良反應

吡咯替尼組與對照組治療期間不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應情況比較

2.3 血清NSE水平變化

治療后，兩組血清NSE水平低于治療前，且吡咯替尼組血清NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清NSE水平變化比較(ng/ml,±s)

表4 兩組患者治療前后血清NSE水平變化比較(ng/ml,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值對照組 44 9.65±0.284.44±0.39 21.747＜0.001吡咯替尼組 45 9.62±0.322.43±0.27 51.105＜0.001 t值 0.470 28.323 P值 0.639 ＜0.001

2.4 無進展生存時間與總生存時間

所有患者隨訪至2023年1月，平均隨訪時間為（24.49±2.14）個月，吡咯替尼組無進展生存時間、總生存時間長于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者無進展生存時間與總生存時間比較(個月,±s)

表5 兩組患者無進展生存時間與總生存時間比較(個月,±s)

組別 例數(shù) 無進展生存時間 總生存時間對照組 44 12.77±0.98 16.25±0.98吡咯替尼組 45 16.98±1.55 20.44±1.24 t值 15.276 17.660 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

乳腺癌是由于乳腺上皮細胞在致癌因子的作用下出現(xiàn)增殖失控的現(xiàn)象，是女性常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年的全球癌癥報告顯示，截至2020年底乳腺癌患病率已超過肺癌，成為全球第一大癌癥[10]。乳腺癌早期癥狀不典型，導致約10.0%的患者確診時已有轉移，其5年生存期為20.0%左右[11]。根據(jù)乳腺癌臨床分期、病理類型的不同，可以選擇內分泌治療、靶向治療、手術、化療、放療等方式。手術為乳腺癌的主要治療方法，能顯著降低患者的致殘率與死亡率，但在術后配合積極的輔助治療能有效改善患者的預后[12]。化療是治療乳腺癌術后患者的重要手段，蒽環(huán)類藥物（如多柔比星、表柔比星、吡柔比星等）是乳腺癌新輔助化療方案的重要方法，藥物通過直接嵌入DNA堿基對之間干擾轉錄過程，從而阻止mRNA的合成，以達到抑制細胞增殖的效果，其作用力強，抗癌作用廣。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物在乳腺癌化療中的應用較為廣泛，紫杉類藥物紫杉醇是廣譜抗腫瘤植物藥，可抑制微管解聚，阻斷細胞有絲分裂，從而抑制腫瘤細胞增殖[13]。但常規(guī)化療藥物的作用靶點較為單一，對于HER2陽性乳腺癌患者治療效果不佳，存在一定的局限性。吡咯替尼是我國自主研發(fā)的一種小分子、不可逆的絡氨酸激酶抑制劑，能與HER1、HER2和HER4的胞內激酶ATP結合位點共價結合，抑制其自身的磷酸化，以此阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞增殖。

本研究結果顯示，吡咯替尼組客觀緩解率顯著高于對照組；吡咯替尼組與對照組治療期間不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。表明吡咯替尼聯(lián)合化療應用于乳腺癌術后患者中能提高客觀緩解率，且不會增加不良反應發(fā)生率。從機制上分析，吡咯替尼可阻斷腫瘤生長所需的營養(yǎng)物質輸送，抑制腫瘤細胞的增殖，降低腫瘤細胞的活性，縮小腫瘤的體積，從而從整體上發(fā)揮抗腫瘤的作用[14]。并且吡咯替尼可有效改善紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物治療失敗患者的情況，有效殺滅乳腺癌腫瘤細胞，抑制血管生成，從而改善患者的預后[15]。

NSE是一種糖酵解烯醇酶的二聚同工酶，與神經(jīng)細胞的分化成熟和能量代謝有關，NSE在神經(jīng)元的細胞質起主導作用，可在軸突損傷的情況下分泌[16]。當腫瘤細胞發(fā)生轉移時，可釋放大量NSE，從而參與腫瘤的浸潤與侵襲[17]。NSE可激活巨噬細胞并減少中性粒細胞的凋亡，還可通過激活JAK-STAT信號通路調節(jié)腫瘤細胞周期，加速腫瘤新血管生成。NSE常被用于小細胞肺癌的早期檢測，但現(xiàn)有研究指出，NSE與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展也有一定的關聯(lián)性。如殷運菊等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清NSE水平顯著高于健康人群，對于乳腺癌的篩查和臨床診斷具有一定價值。本研究中，治療后，兩組血清NSE水平低于治療前，且吡咯替尼組血清NSE水平低于對照組。表明吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術后患者的應用能降低血清NSE水平。從機制上分析，吡咯替尼對人乳腺癌細胞具有良好的生長抑制作用，可抑制腫瘤細胞有絲分裂，促使腫瘤細胞凋亡，從而減少對NSE的釋放[19]。

本研究中，吡咯替尼組無進展生存時間、總生存時間長于對照組，表明吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術后患者的應用能延長患者的無進展生存時間與總生存時間。從機制上分析，吡咯替尼與化療藥物的聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，有效緩解患者的病情，抑制腫瘤的血管生成，從而延長患者的生存時間。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合化療在乳腺癌術后患者的應用能提高客觀緩解率，不會增加不良反應發(fā)生率，還可降低血清NSE水平，延長無進展生存時間與總生存時間。