布地格福與雙聯支氣管擴張劑對慢性阻塞性肺疾病患者的療效及肺功能與炎癥因子的影響

柴景偉 薛洪剛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive disease,COPD）作為四大慢性疾病之一，其死亡率在慢性呼吸道疾病中占首位，最新報道顯示，本病在我國≥20歲人群中的患病率達8.6%，而在≥40歲人群中的患病率達13.7%，估計患者數接近1億[1]。據世界衛生組織預測，隨著人口老齡化及發展中國家吸煙率的上升，在未來COPD的患病率會持續升高，2060年全球死于與COPD相關疾病的人數將超過540萬[2-3]。吸入支氣管擴張劑是治療COPD的“基石”[4]，吸入性糖皮質激素（ICS）也有助于臨床增效，研究表明，吸入支氣管擴張劑聯合ICS在減少急性加重及改善肺功能方面的效果更顯著[5]。布地格福吸入氣霧劑為新上市的單一裝置固定劑量吸入用三聯支氣管擴張藥，由兩種長效支氣管擴張劑與ICS組成，但目前關于三聯療法的最佳患者群體以及ICS治療的益處-風險比仍不明確。本研究就布地格福與雙聯支氣管擴張劑對COPD患者的療效及肺功能、炎癥因子的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月至2022年8月遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院收治的100例COPD患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為試驗組49例與對照組50例。試驗組男29例，女20例，年齡57～83歲，平均（70.62±7.29）歲，病程6～19年，平均（9.12±2.40）年；對照組男31例，女19例，年齡55～80歲，平均（71.73±9.47）歲，病程4～22年，平均（8.80±2.97）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）符合2021年《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[6]中診斷標準；2）使用一種長效支氣管擴張劑和（或）ICS治療仍存在持續的呼吸困難，每年中度急性加重次數≥2次；3）慢性阻塞性肺病評估測試問卷（CAT）評分＞10分，改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）評級≥2級。排除標準：1）吸入劑吸入操作不正確或用藥依從性差；2）合并嚴重的呼吸衰竭，需立即進行氣管插管輔助通氣；3）合并哮喘、肺栓塞、肺纖維化、支氣管擴張、肺癌等其他呼吸系統疾病；4）反復發生肺炎；5）合并肝腎疾病、免疫系統疾病、精神神經疾病。

1.2 治療方法

試驗組給予布地格福吸入氣霧劑（阿斯利康，批準文號：H20190063，規格：120撳），2撳/次，2次/d。對照組給予格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑（阿斯利康，批準文號：H20200012，規格：120撳），2撳/次，2次/d。兩組療程均為3個月。

1.3 觀察指標

1）肺功能：使用Master Screen Ses 肺功能儀（德國耶格），測定第一秒鐘用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）、第一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量占預計值百分率（DLCO%pred）。2）炎癥因子：抽取患者晨起靜脈血4 ml，分為兩份，一份采用免疫透射比濁法檢測C反應蛋白（CRP）水平；一份離心獲取血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-18（IL-18）水平。試劑盒均為德賽診斷系統有限公司產品。3）不良反應：包括口干、聲音嘶啞、頭痛、頭暈。

1.4 療效判斷標準

顯效：患者主訴呼吸困難、咳嗽等癥狀明顯減輕，CAT評分＜10分，mMRC分級下降＞1級；有效：呼吸困難等癥狀有所減輕，CAT評分雖仍＞10分，但較基線明顯降低，mMRC分級下降1級；無效：未達有效標準[2]。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗；符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用［M（P25，P75）］表示，采用非參數檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 肺功能

治療前兩組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred均明顯升高（P＜0.05），對照組FEV1%pred、DLCO%pred均明顯升高（P＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較(%,±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能比較(%,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 FEV1%pred FEV1/FVC DLCO%pred對照組 50治療前 65.32±9.28 66.08±10.12 57.52±10.48治療后 72.20±12.54a 69.54±7.58 60.36±10.63a試驗組 49治療前 67.62±7.52 65.54±8.94 54.44±12.30治療后 75.52±9.28a 72.26±11.37a 61.79±8.36a

2.3 炎癥因子水平

治療前兩組CRP、IL-6、IL-18水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組CRP、IL-6、IL-18水平均明顯降低（P＜0.05），且試驗組IL-6、IL-18水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較［M (P25,P75)］

2.4 不良反應

試驗組發生口干6例，聲音嘶啞1例，頭痛1例，不良反應發生率為16.32%（8/49）。對照組發生口干4例，頭暈1例，不良反應發生率為10.00%（5/50）。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.868，P=0.351）。

3 討論

COPD是一種以持續的氣流受限、氣體陷閉、氣體交換異常為特征的慢性氣道疾病，主要病理學改變為氣道或（和）肺泡異常，其發病是環境與個體易感因素共同作用的結果。本病在早期常出現慢性咳嗽、咳痰，隨著病程遷延，主要表現為活動后呼吸困難。COPD的發病機制復雜，涉及氣道氧化應激反應、炎癥反應、肺發育異常、自身免疫調控機制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遺傳等多種機制[6]。目前，治療COPD的藥物有多種，其中支氣管擴張劑是治療COPD的一線藥物，與單一支氣管擴張劑比較，雙聯支氣管擴張劑（富馬酸福莫特羅+格隆溴銨）的療效明顯升高，目前已上市了多種支氣管擴張劑聯合制劑，格隆溴銨福莫特羅便是其一。然而富馬酸福莫特羅+格隆溴銨并不能完全滿足COPD的臨床治療需求。盡管長期單用ICS治療穩定期COPD患者并不能阻止肺功能降低，亦不能降低死亡率[7]，但對于嗜酸性粒細胞過高、每年反復多次急性加重的患者，聯合使用ICS是穩定期COPD患者的重要治療方案[5]。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[6]首次將LAMA+LABA+ICS納入COPD的初始治療中。

布地格福由格隆溴銨（LAMA）7.2 μg+富馬酸福莫特羅（LABA）4.8 μg+布地奈德160 μg組成，具有局部抗炎以及擴張支氣管作用。本藥給藥后起效快，作用時間長，主要在肝內代謝，格隆溴銨和福莫特羅需通過CYP2D6代謝，布地奈德無需特殊代謝酶[8]。與其他聯合治療方案相比，本藥為三合一單一裝置吸入，使用更方便。本研究按照指南推薦，納入CAT評分≥10分、mMRC分級≥2級、每年≥2次中度急性加重的患者作為研究對象，結果顯示，試驗組治療有效率為95.92%，對照組為84.00%，意味著對照組中仍有16.00%的患者未能從治療方案中獲益，而試驗組僅有4.08%，布地格福能夠較雙聯支氣管擴張劑更有效地提升臨床療效，使這類患者更多地獲益。

本研究結果顯示，治療后試驗組FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred明顯升高，對照組FEV1%pred、DLCO%pred明顯升高，但兩組比較差異無統計學意義。COPD的病理學改變發生于氣道、肺實質及肺血管，肺功能檢查是檢測氣流受限的重要工具。支氣管擴張劑具有擴張/松弛支氣管平滑肌的作用，ICS能夠抑制氣道炎癥，并延緩氣道重塑，在改善肺功能方面具有一定優勢[9]。既往研究表明，富馬酸福莫特羅+ICS能有效降低急性加重風險，以及改善肺功能，優于單藥治療；進一步，由富馬酸福莫特羅+ICS+格隆溴銨組成的三聯療法的臨床效果優于格隆溴銨單藥治療和格隆溴銨+富馬酸福莫特羅治療，體現在改善肺功能及健康狀態、減少急性加重、降低死亡率等多個方面[10-12]。以上研究提示支氣管擴張劑與ICS合用在改善肺功能方面具有疊加作用。FEV1%pred和FEV1/FVC為肺通氣指標，本研究中可知，布地格福治療COPD，其FEV1%pred和FEV1/FVC均得到明顯升高，表明肺通氣功能好轉，氣流受限程度減輕；而格隆溴銨福莫特羅治療僅提高了FEV1%pred，但兩組之間比較差異并不顯著。COPD患者通常存在彌散功能損傷，與肺泡間隔破壞、肺毛細血管床喪失、肺泡毛細血管膜減少有關，這將增加心肺并發癥發生風險[13-14]。布地格福與格隆溴銨福莫特羅均明顯提高了DLCO%pred，組間比較差異不顯著。如此可見，布地格福能夠有效改善COPD患者的肺通氣功能和彌散功能，但并未較雙聯支氣管擴張劑顯示出優勢，可能與觀察時間較短有關。

本研究結果顯示，治療后兩組CRP、IL-6、IL-18水平均明顯降低，且試驗組IL-6、IL-18水平明顯低于對照組。COPD患者中央氣道存在多種炎癥細胞浸潤，并參與肺氣流受限及氣道重塑過程。ICS具有較強的抗炎效應，能夠抑制白三烯、組胺、細胞因子等炎性介質釋放，阻止肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等相關的免疫反應[15]。CRP、IL-6、IL-18均為經典的炎癥標志物，且與COPD的發病過程密切相關。研究表明，CRP作為一種急性時相反應蛋白，其水平變化對監測COPD病情具有重要意義[16]。IL-6由活化的T細胞及成纖維細胞產生，屬于趨化因子家族，對中性粒細胞具有趨化作用，在氣道及全身炎癥反應中扮演重要角色[17]。IL-18可由肺泡巨噬細胞產生，能刺激Th1 細胞產生Th1類細胞因子，并可誘導多種炎癥因子生成，參與破壞肺血管、改變肺組織結構、誘導肺氣腫發生等過程[18-19]。本研究結果顯示，布地格福與格隆溴銨福莫特羅均能有效降低CRP、IL-6、IL-18水平，而布地格福的抗炎作用更顯著，可更進一步降低IL-6和IL-18水平。研究表明，布地奈德可與肺組織中的脂肪酸發生酯化反應，這種獨特的酯化作用有利于延長其抗炎時效[20]。可見布地格福在抗炎方面具有更多優勢，并推測若延長觀察時間，這種優勢可能使COPD患者在臨床療效、肺功能改善、氣道重塑及心肺并發癥等方面獲得更多增益。與口服藥物相比，吸入劑的不良反應更少。本研究中不良反應主要為口干、聲音嘶啞、頭痛，布地格福治療的不良反應發生率為16.32%，與格隆溴銨福莫特羅并無明顯差異。

綜上所述，布地格福治療COPD具有確切療效，可有效改善肺功能，降低炎癥因子表達，一定程度上優于雙聯支氣管擴張劑。