奧希替尼對比一二代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑在非小細胞肺癌腦轉移中的治療優勢

余仲華 黃志貞 陳欽賢

肺癌是我國高發病率、高致死率的常見惡性腫瘤之一，其中以非小細胞肺癌（NSCLC）最為高發，占85%。NSCLC因早期癥狀隱匿，確診時多為中晚期，給臨床后續治療帶來極大困難，隨著診療技術的日益進步，總生存期得到明顯提升，但約15%患者在初診已有腦轉移。使用一二代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療后病情進展的患者，約30%存在中樞相關轉移，然而一些傳統的治療方案如細胞毒化療藥物、全腦放射治療等，對腦轉移依然未能取得十分理想的治療效果，NSCLC患者因并發嚴重的神經系統癥狀而影響其后續生命質量及生存期。腦轉移是NSCLC患者的常見并發癥和導致患者死亡的主要原因，10%患者在初診即伴有腦轉移，20%～40%患者在疾病進展中出現腦轉移。臨床上常根據腦轉移的癥狀、轉移灶數目、大小、位置，采用放療、手術或全身治療等綜合治療，但這些治療方式效果并不理想[1]。盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經顯示出對腦轉移腫瘤患者的臨床獲益，但腦轉移患者的中位5年生存率仍小于5%。鑒于腦轉移的高發病率、死亡率，迫切需要能夠確定患者分層的預后生物標志物、治療干預靶標以及評價療效的相關指標[2]。表皮生長因子受體基因突變是肺癌發生的常見驅動基因，早期開發的一二代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等已取得矚目的治療效果，此類藥物及其研究成果暫時打破了NSCLC的治療困局，但在臨床應用過程中也發現其具有一定局限性，例如有快速耐藥問題，且對于出現腦轉移患者并無治療效果[3]。一些臨床前研究證實，奧希替尼比一二代EGFR-TKIs具有更強的血腦屏障透過性。奧希替尼的作用機制是通過半胱氨酸-797殘基與EGFR T790M或EGFR突變的ATP口袋匹配結合，不可逆地作用于蘇氨酸的關鍵位點，進而阻斷EGFR下游的信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖，最終導致腫瘤細胞的凋亡。對于一二代EGFR-TKIs耐藥后出現的腦轉移，奧希替尼是否存在更優治療效果暫無定論，本研究就奧希替尼對比一二代EGFR-TKIs在NSCLC腦轉移中的治療優勢進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性數據分析方法，收集2019年1月至2022年2月江門市中心醫院服用吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奧希替尼患者的臨床數據信息，納入發生腦轉移與未發生腦轉移患者各100例。腦轉移使用一二代EGFR-TKIs組50例，男25例，女25例，年齡18～80歲，平均（65.42±2.15）歲，病程5～11個月，平均（8.11±1.45）個月；奧希替尼組50例，男24例，女26例，年齡18～80歲，平均（65.39±2.11）歲，病程6～11個月，平均（8.13±1.41）個月。未發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs組50例，男23例，女27例，年齡18～80歲，平均（65.19±2.09）歲，病程5～13個月，平均（8.15±1.39）個月；奧希替尼組50例，男23例，女27例，年齡18～80歲，平均（65.22±2.05）歲，病程5～14個月，平均（8.16±1.36）個月。

納入標準：1）符合NSCLC的臨床診斷標準[4]；2）預計生存期＞6個月；3）無智力異常或精神障礙，能夠配合醫師完成試驗；4）具有奧希替尼、一二代EGFR-TKIs治療適應證；5）無感染或其他炎癥性疾病；6）本人自愿接受本次治療以及研究，病程資料完整可查，接受隨訪；7）一般情況良好。

排除標準：1）不配合研究；2）合并其他部位原發性惡性腫瘤或合并支氣管擴張等其他呼吸系統疾病；3）血液系統疾病及免疫系統疾病；4）妊娠、哺乳期；5）研究期間發生嚴重并發癥或死亡；6）中途退出研究。

1.2 方法

1）比較未發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼患者初治到出現腦轉移的時長。腦轉移判定標準：參照肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）[5]的標準，頭顱磁共振成像（MRI）平掃典型腦轉移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描后可見較明顯強化。2）比較發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼患者腦內轉移病灶總直徑、疾病控制率（DCR）、中位無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）的短軸值必須＜10 mm；部分緩解（PR）：所有目標病灶半徑的總和至少減少30%[6]；進展（PD）：所有目標病灶半徑的總和至少增加20%，或出現新的病灶；穩定（SD）：既達不到PR標準，也達不到PD標準。DCR=（PR例數+CP例數+PD例數）/總例數×100%。PFS評價標準：隨機化開始（或單臂試驗中治療開始）至腫瘤進展或任何原因導致死亡（以先發生者為準）的時間。ORR=（PR例數+CR例數）/總例數×100%。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 初治到出現腦轉移時長

使用奧希替尼患者組出現腦轉移時長顯著短于使用一二代EGFR-TKIs患者組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 未發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者初治到出現腦轉移時長比較(年,±s)

表1 未發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者初治到出現腦轉移時長比較(年,±s)

組別 例數 出現腦轉移時長一二代EGFR-TKIs組 50 1.74±0.22奧希替尼組 50 0.63±0.16 t值 13.022 P值 0.022

2.2 腦內總直徑大小、DCR、中位PFS、ORR比較

使用奧希替尼患者組患者腦內轉移病灶總直徑顯著小于使用一二代EGFR-TKIs組，DCR、中位PFS、ORR顯著高于使用一二代EGFR-TKIs組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 發生腦轉移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者腦內轉移病灶總直徑、DCR、中位PFS、ORR比較

3 討論

一二代EGFR-TKIs一般在使用一年左右出現耐藥性，其耐藥機制最常見為20號外顯子T790M突變，而奧希替尼正是針對T790M位點突變而開發的第三代EGFR-TKIs。一項關于奧希替尼的Ⅰ期臨床研究結果顯示奧希替尼可作為一二代EGFR-TKIs耐藥后的可選方案之一[7-9]。奧希替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑，由于P-gp和BCRP廣泛表達于構成血-腦屏障的腦毛細血管內皮細胞上，利用其對作用底物的外轉運作用阻止血液中的各種物質入腦。因此，奧希替尼的血-腦屏障滲透力與吉非替尼或阿法替尼相比顯著增強，在小鼠腦部高度分布，暴露量比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼高[10-12]。另一項隨機、國際化、非盲試驗Ⅲ期臨床研究，在中樞系統轉移或腦轉移一項試驗[13]中，奧希替尼對比培美曲塞聯合鉑類方案，PFS為8.5個月和4.2個月，顯示奧希替尼相比傳統細胞毒性化療藥物有較優的中樞治療作用。2015年11月于美國加速上市的奧希替尼取得了矚目的治療成效，但其并未與一二代EGFR-TKIs進行系統性平行對照試驗，以證實其比一二代EGFR-TKIs在治療腦轉移方面具有更大優勢[14]。基于國內外這樣的試驗數據空白，設立本研究，明確奧西尼替在延緩腦轉移和腦轉移后的治療效果，確立奧希替尼的一線治療選用價值，為臨床治療NSCL提供有效的數據支持和確切的療效證據，使NSCLC相關腦轉移得到精準、及時、有效的治療，提高NSCLC患者的生命質量，延長生存期[15]。

另一項奧希替尼治療組與第一代EGFR-TKI相比的研究結果[16]顯示：相較于第一代EGFR-TKI，奧希替尼可以提升未經治療的伴腦轉移EGFR突變晚期NSCLC患者OS，該研究納入了813例患者進行回顧性分析，其中562例、106例和32例分別接受一線吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼治療，113例接受二線奧希替尼治療，比較了奧希替尼與第一代EGFR-TKI治療后出現腦轉移相關癥狀的風險，接受奧希替尼治療患者在中位隨訪18.1個月時，中位OS為45.5個月，3年生存率60.2%。對比第一代EGFR-TKI，奧希替尼治療推遲了有癥狀腦轉移的發生，這主要表現在用藥后的3年內，兩組累積發生率的KM曲線在第3年接近相交。然而，癥狀性中樞神經系統轉移的累積發生率的KM曲線顯示無論使用哪一代EGFR-TKI，中樞神經系統轉移的發生率在約3年后趨于穩定，此后兩組的情況相似。提示奧希替尼相比于第一代EGFR-TKIs有更好的腦部表現，并且動物實驗結果[17]也一致，從動物實驗到臨床研究，從臨床研究到真實世界研究，從全球數據再到中國數據共同說明奧希替尼可有效穿透血腦屏障，具有較高的中樞神經系統活性，針對中樞神經系統轉移NSCLC患者能發揮顯著療效，為中樞神經系統轉移尤其是軟腦膜轉移NSCLC提供新的治療思路。未來研究的探索方向可將奧希替尼與神經外科治療或放射治療結合作為NSCLC的輔助治療模式，進一步擴大奧希替尼在中樞神經系統轉移患者中的適用性，以期造福更多患者。奧希替尼基于一二代EGFR-TKIs耐藥基因位點研發，且在中樞具有較為穩定的血藥濃度，因此，奧希替尼對于NSCLC并發腦轉移有較明確的潛在治療價值[4-5]。目前尚不清楚奧希替尼對比一二代EGFR-TKIs在NSCLC腦轉移中的治療優勢。第三代EGFR-TKIs奧希替尼臨床研究進展基本集中在一二代EGFR-TKIs耐藥后，奧希替尼依舊有較高的治療效果，以及奧希替尼相比傳統細胞毒化療藥物具有更高的中樞治療活性。奧希替尼可減緩NSCLC患者腦轉移速度，同時有效減緩NSCLC腦轉移患者腫塊生長速度，同時顯著提升NSCLC腦轉移患者DCR、中位PFS、ORR，可對有腦轉移傾向或已有腦轉移患者提供更有效的治療指向。新發現、新理論和新方法的不斷涌現，使得NSCLC腦轉移的治療模式日趨多元化，仍然需要進一步梳理和優化目前的治療模式，并對患者進行全程管理，延長生存時間，提高生命質量。