基于真實世界數據挖掘探討急性腦梗死合并睡眠障礙中醫辨治規律

韓富華，陳文潔，陳芷妍，何春穎，杜毅達，孫林娟

1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；3.中國中醫科學院研究生院，北京100700

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一種由于腦部血流急性中斷導致腦組織局限性缺血壞死，進而出現相應神經功能缺損的急性缺血性腦血管疾病[1]，是臨床最常見的卒中類型，占全部腦卒中的69.6%～70.8%[2]。因其高致死率與高致殘率，目前已成為國民健康的重大威脅之一[3]。研究顯示，約57%的ACI患者存在睡眠障礙[4]，且兩者往往相互影響：一方面，ACI損傷腦內睡眠調節相關結構，導致睡眠-覺醒周期異常、睡眠效率降低；另一方面，睡眠障礙作為ACI的常見并發癥可持續存在，影響患者神經功能的恢復和身心健康[5]。同時，睡眠障礙也是重要的血管危險因素，能夠增加腦血管病發病風險，甚至再次誘發ACI[6]。雖然這種相互影響的機制迄今尚未完全明確，但現有研究表明，其可能與解剖部位、神經內分泌、機體整體功能狀態、精神心理等多重因素相關[7-8]。

ACI屬中醫學“中風”范疇，其病機主要為氣血運行紊亂、經絡循行受阻，導致經絡瘀滯，腦神失養，臟腑功能失調；睡眠障礙屬中醫學“不寐”范疇，基本病機為機體陰陽失調、氣血失和導致腦神失養、心神不寧。二者皆由腦所主，涉及心、肝、脾、腎等臟，發病均與氣、血、痰、瘀相關，且病因病機相互影響，常造成惡性循環而加重病程進展。中醫以辨證論治為特點，采用藥對組合和復方配伍治療ACI合并睡眠障礙具有良好的臨床療效，不僅可以顯著改善癥狀，還能降低不良反應和藥物依賴[9]，但各醫家臨床辨證角度不同，配伍用藥相異，缺乏真實世界數據的研究報道，因此針對本病的組方用藥規律至今尚不清晰。本研究基于醫院信息管理系統（hospital information system，HIS），對真實世界中醫診治ACI合并睡眠障礙的辨證和用藥規律進行總結，構建藥物關聯復雜網絡，直觀展現配伍規律，探求其辨證論治和遣方用藥特點，挖掘核心藥物組合，以期為臨床應用中醫藥治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據源于中國中醫科學院西苑醫院腦病科病房，基于HIS提取2019年1月－2021年11月第一診斷為ACI且合并睡眠障礙患者的病歷資料。

1.2 納入標準

①診斷標準符合《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》[1]和《卒中相關睡眠障礙評估與管理中國專家共識》[8]；②病歷資料完整，包括一般信息、四診、診斷、處方及療效，入院時間>3 d；③治療以中藥復方為主，且處方用藥及具體劑量記錄完整；④可依據患者癥狀酌情使用西藥對癥治療，如糖尿病予降血糖藥治療；⑤病案首頁顯示治療結局為好轉或治愈。

1.3 排除標準

合并嚴重內科疾病或精神疾病。

1.4 數據錄入

建立ACI合并睡眠障礙臨床資料數據庫，包括臨床一般資料（性別、年齡、病例數）、中醫疾病診斷、中醫證候診斷、西醫疾病診斷、處方用藥等信息條目。由2位研究者進行資料錄入，數據交叉核對后由第3位研究者再次審核，確保數據的真實性和完整性。

1.5 數據規范

采用古今醫案云平臺V2.3.5的“執行標準化”模塊對ACI合并睡眠障礙臨床資料數據庫進行清洗，參照《中醫臨床診療術語·證候部分》[10]、《證素辨證學》[11]、《中醫大辭典》（第2版）[12]、2020年版《中華人民共和國藥典》[13]、《中藥大辭典》[14]對四診信息和藥物名稱進行規范化。例如：“痰瘀阻絡證”規范為“痰瘀滯絡證”，“黃芩片”規范為“黃芩”，“廣地龍”規范為“地龍”等。

1.6 數據分析

采用古今醫案云平臺V2.3.5的“數據挖掘”模塊進行ACI合并睡眠障礙數據庫的整理與挖掘。①應用“統計分析”模塊對證型、藥物頻數及性味歸經進行統計。②應用“關聯分析”模塊進行藥物組合關聯規則分析，挖掘藥物聯系，得到藥對組合。其中，支持度表示同時包含藥物A和藥物B的方藥占所有方藥的比例，置信度表示使用包含藥物A的方藥中同時包含藥物B的比例，提升度表示包含藥物A的方藥中同時包含藥物B的比例與包含藥物B比例的比值，提升度>1且越大表明兩藥物正相關性越強，提升度<1且越小表明負相關性越強，提升度=1表明無相關性。③應用層次式聚類法進行藥物聚類分析，得到核心藥物組合。④應用“復雜網絡”模塊構建核心藥物連接關系網絡。

2 結果

2.1 一般資料

共納入病案95則，累計處方152首。所有患者均于入院3 d內口服中藥湯劑，其中男性47例，女性48例，男女比例1︰1.02；年齡41～91歲，平均73歲。結局顯示好轉83例（87.37%），痊愈12例（12.63%）。

2.2 證型分布

病案共涉及證型16 種，其中風痰阻絡證、氣虛血瘀證、痰瘀滯絡證、風痰上擾證、痰濁上擾證、陰虛陽亢證為常見證型，共占82.24%，見表1。根據臟腑、經絡等病位和陰陽、虛實等病機要素，對證型進行拆分，最終得到13個病機證素，總頻次為184次，其中9個實性病機證素（風痰、陽亢、血瘀、痰瘀、痰濁、濕熱、風熱、痰熱、內熱），頻次為141次（76.63%），4個虛性病機證素（陰虛、氣虛、陽虛、虛風），頻次43次（23.37%），見表2。8個病位證素（腦絡、脾、肝、心、腎、中焦、肺、膽），頻次為263次，其中34.98%位于腦絡，28.90%位于脾，15.21%位于肝，見圖1。

圖1 95則ACI合并睡眠障礙病案病位證素分布

表1 95則ACI合并睡眠障礙病案證候分布

表2 95則ACI合并睡眠障礙病案病機證素分布

2.3 用藥規律

2.3.1 高頻藥物與劑量

152首處方包含249味中藥，總頻次為2 083次，平均每首處方14味中藥。頻次≥20的中藥共27味，頻次排序前10位分別為川芎、當歸、茯苓、天麻、陳皮、柴胡、炙甘草、麩炒白術、黃芩、赤芍。見表3。

表3 152首治療ACI合并睡眠障礙處方高頻藥物與劑量（頻次≥20）

2.3.2 藥物屬性

用藥總頻次為2 083次，藥性以溫、平性頻次較高，分別為649次（31.16%）、466次（22.37%），其次為微寒、寒、涼、微溫、熱、大寒，其中大寒和大熱之藥較少，見圖2。藥味以甘、辛、苦味頻次較高，分別為861 次（41.33%）、754 次（36.20%）、698 次（33.51%），其次為淡、酸、咸、微苦、微辛、微甘、澀，其中澀味藥較少，見圖3。歸經以肝經、脾經頻次較高，分別為871次（41.81%）、758次（36.39%），其次為肺經、心經、胃經、腎經、膽經、心包經、大腸經、膀胱經、三焦經、小腸經，其中歸三焦經、小腸經的藥物較少，見圖4。

圖2 152首治療ACI合并睡眠障礙處方藥物藥性分布雷達圖

圖3 152首治療ACI合并睡眠障礙處方藥物藥味分布雷達圖

圖4 152首治療ACI合并睡眠障礙處方藥物歸經分布雷達圖

2.3.3 藥物關聯分析

采用Apriori算法對152首處方中的2 083味中藥進行藥物關聯規則分析，設置同現頻次≥30，置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度>1.0。本研究藥物關聯提升度均大于1，表明選擇分析的中藥間均呈現正相關性。見圖5。

圖5 152首治療ACI合并睡眠障礙處方藥物關聯分析網絡（同現頻次≥30）

最終得到關聯數據11對，按置信度由高到低排序，前5位依次為茯苓→當歸、赤芍→川芎、茯苓→川芎、柴胡→川芎、當歸→川芎，見表4。

表4 152首治療ACI合并睡眠障礙處方藥物關聯分析（置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度>1.0）

2.3.4 藥物聚類分析

對2 083味中藥中頻次≥20的高頻藥物進行聚類分析，采用歐式距離、最長距離法。以距離≥10為界，得到5類核心藥物組合：①川芎、當歸、茯苓；②天麻、陳皮、麩炒白術、姜半夏；③炙甘草、赤芍、紅花、燀桃仁、法半夏、地龍、石菖蒲；④白芍、茯神、黨參、川牛膝；⑤黃芩、柴胡、甘草、清半夏、郁金、遠志。分別體現了活血化瘀安神、健脾息風化痰、活血通絡化痰、益氣養陰安神、清熱解郁安神等治法，見圖6。

圖6 152首治療ACI合并睡眠障礙處方高頻藥物聚類分析（頻次≥20）

2.3.5 復雜網絡分析

利用復雜網絡分析模塊，設置邊權重>30，得到中藥治療ACI合并睡眠障礙的核心藥物網絡，該網絡由川芎、當歸、茯苓、天麻、麩炒白術、陳皮、柴胡、赤芍、炙甘草、紅花共10味藥物組成，見圖7。

圖7 152首治療ACI合并睡眠障礙處方核心藥物網絡（頻度>30）

3 討論

ACI作為臨床最常見的急性腦血管疾病，具有高發病率、高致殘率、高病死率和高復發率的特點，已成為國民致死、致殘的首位病因[15]。研究發現，ACI患者常合并睡眠障礙，且表現形式多樣，如失眠、入睡困難、頻繁覺醒、晝夜顛倒、睡眠維持困難、睡眠結構紊亂等[16]，嚴重影響生活質量和神經功能恢復。因其臨床表現多樣，不同醫家對疾病的認識和辨證角度不同，處方用藥亦有差異，因此，運用現代技術深入挖掘和歸納辨證論治規律對中醫治療本病具有重要的參考意義。

由于中醫證候具有復雜性、非線性和多維性的特點，故基于大數據的真實世界研究成為中醫證候特征研究的重要方法[17]。HIS具有數據來源真實可靠且維度豐富的優勢，能夠集中反映臨床診療過程與結果，是真實世界研究的重要數據來源[18]。本研究基于HIS臨床診療數據，采用古今醫案云平臺進行數據挖掘與整理，結果顯示ACI合并睡眠障礙患者的平均年齡73歲，與既往研究顯示本病多發生于老年人群[19]的結論一致。

本研究顯示，風痰阻絡證（37.50%）和氣虛血瘀證（10.53%）為ACI合并睡眠障礙的臨床常見證型，提示風痰阻滯腦絡經脈、氣虛血行瘀滯為本病的重要病機，與王永炎院士提出的ACI主要以內風、痰濁、瘀血致病的觀點[20]一致。《素問·逆調論篇》有“陽明逆，不得從其前道，故不得臥也”，《醫林改錯》有“夜寐多夢是血瘀”。中風后痰瘀滯結，經脈痹阻，以致陰陽失和，陽不入陰，陰不斂陽，加之風中經絡，邪氣滯留，擾動神志，故心神浮越、神志不寧而不寐。對證型進行拆分后得到9個實性病機證素和4個虛性病機證素，提示本病病機臨床多見虛實夾雜，以實為主，尤其以風痰為要。病位證素以腦絡為主，其次為脾、肝、心、腎等。自2004年朱文鋒[21]提出“以證素為核心的辨證新體系”，病位證素就作為證素的重要組成而備受重視，被細分為空間病位和層次（時間）病位，并將“腦絡”歸于空間病位[22]。王永炎院士[23]認為，絡脈應包括氣絡和血絡，氣絡與血絡相伴而行，共同成為氣血運行的載體，絡脈之血絡大致相當于解剖中的微循環系統，而氣絡與微循環并不一致[24]。正如《靈樞·邪氣臟腑病形》“十二經脈，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅”，《醫宗金鑒》“腦為元神之府，以統全體”，腦絡作為網絡交錯于頭竅的絡脈，為氣血最旺盛之所，凡五臟之精血與六腑之清陽，皆經腦絡以充實腦髓，營養腦神[25]，故臨床辨證論治不可忽視腦絡這一重要病位。

本研究共涉及中藥249味，使用頻次共計2 083次。頻次較高的前10位中藥分別為川芎、當歸、茯苓、天麻、陳皮、柴胡、炙甘草、麩炒白術、黃芩和赤芍。其中川芎、當歸、赤芍為使用頻率最高的活血藥，川芎辛溫，入肝、膽經，為血中之氣藥，具有活血行氣、祛風止痛之功，可改善ACI患者腦部微循環、減輕腦水腫、抑制神經元凋亡、抗氧化應激損傷[26]，又能鎮靜、催眠[27]。當歸甘溫，入肝、心和脾經，既活血又補血，為血中之圣藥，不僅能抗氧化、抑制細胞凋亡、減輕炎癥反應、保護腦細胞[28]，還可抑制中樞神經從而發揮鎮靜、催眠、鎮痛等作用[29]。赤芍苦寒，入肝、脾經，清熱涼血、散瘀止痛，研究表明，其活性成分具有抗凝、抗血栓、減少氧化應激，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸、抑制單胺氧化酶表達、調控神經生長因子表達和保護神經細胞的作用[30-31]。茯苓、天麻味甘性平，茯苓入心、脾、肺、腎經，健脾滲濕、寧心安神，天麻入肝經，息風平肝、祛風通絡，具有鎮靜、催眠、抗驚厥的療效[32]，天麻具有抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、鎮靜、催眠等藥理作用[33]，兩藥配伍既祛風通絡，又健脾以絕生痰之源，為治療風痰阻絡證的常用組合，臨床廣泛用于中風、眩暈、失眠、健忘、神經衰弱等中樞神經系統疾病的治療。麩炒白術、炙甘草為使用頻率最高的益氣健脾之藥，性溫味甘，益氣補中、調理陰陽、復脈定悸，具有抗炎、抗氧化、穩定心率、調節神經內分泌的藥理作用[34]，經蜜炙麩皮炮制后的麩炒白術，不僅益氣補脾之效更佳，又緩和了燥性，減少對腸胃的刺激，尤其適用于脾虛胃弱者[35]。

249 味中藥藥性以溫、平為主，《金匱要略》有“病痰飲者，當以溫藥和之”，溫性藥物既能化痰濁，又能通血脈，改善ACI合并睡眠障礙患者痰瘀滯結、經脈痹阻的病理狀態。《素問·陰陽應象大論篇》有“形不足者，溫之以氣”，對于中風后元氣虧虛、陰陽失和，施以溫性藥物可溫補元氣，改善睡眠障礙。平性藥物多藥性平和、作用較緩，對老年患者尤為適合。另外，平性藥物具有“和合調平”的特性[36]，既調和機體氣血陰陽，治療中風后氣血陰陽失調所致的睡眠障礙，又調和藥性，緩和處方中某些藥物的烈性或毒性。藥味以甘、辛、苦味為主。甘味藥能補虛、和中、緩急，《素問·臟氣法時論篇》有“肝苦急，急食甘以緩之”，風中經絡，神志不寧，以甘味藥物調中實脾，健脾抑木，柔肝息風，減輕ACI合并睡眠障礙患者入睡難、性情急躁、心悸不寧等癥狀。現代藥理研究發現，甘味藥物多含有蛋白質、氨基酸、多糖等營養成分，可顯著增強中老年患者的機體免疫功能[37]。辛味藥具有發散、行氣、行血之功，ACI合并睡眠障礙多以痰濁、瘀血阻滯為病機，辛可疏泄肝氣以運化痰濁、暢通血脈。同時，辛主發散可防止脾氣呆滯，促進脾胃運化，以治生痰之源[38]，正如《輔行訣臟腑用藥法要》有“脾德在緩，故經云：以甘補之，辛瀉之”，辛甘通陽，鼓舞氣化則痰濁不生。苦能燥濕以消痰濁，《素問·臟氣法時論篇》有“脾苦濕，急食苦以燥之”。性味相合，體現了中藥多靶點、多角度治病的特點，如辛、甘、溫相合的當歸，可溫補陽氣而行氣血、通經脈、調陰陽。歸經分析顯示，藥物主歸肝經、脾經，肝、脾主要調節血液運行，肝又可疏泄周身氣機，因此治療ACI合并睡眠障礙應重視調治肝脾二經。

深入挖掘真實世界的處方用藥數據，分析其應用規律和特征，可為臨床配伍用藥提供參考和依據。藥對是中醫處方常用的配伍形式，本研究基于關聯規則分析發現，當歸和川芎是最常用藥對（共現頻次52次），二者皆性溫、入心和肝經，當歸以養血活血為主，川芎以行氣活血為要，兩藥相須為用，心肝同治，氣血兼顧，共奏養血活血、鎮靜安神之功。置信度最高的藥對是茯苓和當歸（置信度0.77），同時也是較為常用的藥對（共現頻次44次），二者皆味甘、入心和脾經，當歸活血，茯苓安神，對于ACI合并睡眠障礙可標本兼治。

高頻藥物聚類分析結果顯示，可得到5類核心藥物組合。第一類為川芎、當歸、茯苓，具有活血化瘀、補血安神之效，體現了治療ACI合并睡眠障礙宜攻補兼施的思想；第二類為天麻、麩炒白術、姜半夏、陳皮，具有息風化痰、健脾溫中、理氣除濕之效，其中姜半夏長于溫中化痰、降逆，既可改善呃逆、吞咽困難等ACI常見癥狀，又可緩解因脾胃虛寒，飲食滯于胃腑，“胃不和則臥不安”的睡眠障礙，現代藥理研究表明其具有鎮靜、催眠、抗抑郁、抑制血小板聚集等作用[39-40]；第三類為黃芩、柴胡、甘草、清半夏、郁金、遠志，具有疏肝、化痰、清熱寧心、解郁安神之效，升散之柴胡與苦泄之黃芩常相配伍，適于ACI因膽胃不和而呃逆、納差、心悸、失眠者，《滇南本草》指出，遠志能“養心血，鎮驚，寧心，散痰涎”，長于治療多夢失眠、健忘心悸、憂愁抑郁等神志疾患[41]；第四類為赤芍、紅花、燀桃仁、地龍、石菖蒲、法半夏、炙甘草，具有活血通絡、化痰開竅之效，其中赤芍、紅花、燀桃仁、地龍為補陽還五湯的重要組成，均為治療ACI的常用活血化瘀中藥，另外，法半夏具有顯著的鎮靜、催眠、定眩作用[40]；第五類為白芍、茯神、黨參、川牛膝，具有養陰柔肝、寧心安神、益氣活血通絡之效，重在補虛，適于ACI合并睡眠障礙虛損癥狀明顯的中老年患者。通過復雜網絡分析，得到由川芎、當歸、赤芍、紅花、天麻、茯苓、麩炒白術、炙甘草、陳皮、柴胡10味藥組成的中藥治療ACI合并睡眠障礙的核心藥物網絡，體現了本病治療重在活血化瘀、息風化痰、益氣健脾、疏肝理氣，具有攻補兼施、標本兼治的特點。

綜上，本研究通過挖掘中醫治療ACI合并睡眠障礙的真實世界診療數據，分析辨證論治和遣方用藥規律，發現其病機多為虛實夾雜，以實為主，與腦絡、脾經、肝經等相關，常見風痰阻絡證、氣虛血瘀證、痰瘀滯絡證等證候，臨證組方注重活血化瘀、息風化痰、益氣健脾等藥物的運用，標本兼治。由于當前ACI與睡眠障礙之間的因果關聯及相互作用機制尚不完全清楚，仍需深入研究其機理以指導臨床用藥。后續將進行多中心研究，擴大研究人群和時間范圍，同時針對確有療效的方藥開展藥效與藥理研究，以期為臨床推廣中醫藥治療ACI 合并睡眠障礙提供參考和依據。