肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎的有效性和安全性系統評價與Meta分析

史卜文，呂健，2，謝雁鳴，黎元元

1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京100091

小兒支氣管炎多發生于2.5歲以下小兒，病理學指小兒肺部毛細支氣管發生炎癥，臨床常見的小兒支氣管炎多由病毒性感染并發癥引起[1]，也可能由細菌感染引起，是兒科常見的急性上呼吸道感染疾病。臨床癥狀以持續性干咳和發熱，以中、低發熱為主；以喘憋為特點，發作時呼吸達60～80次/min以上，有呼氣延長和吸氣性喉喘鳴，尤以發病后2～3 d較嚴重，重癥患兒明顯表現鼻煸和吸氣時出現“三凹征”（鎖骨上窩、胸骨上窩、上腹部凹陷）[2]；甚至可合并心力衰竭或呼吸衰竭，治療后大部分可緩解，很少出現死亡。該病屬中醫學“咳嗽”范疇，小兒脾肺嬌嫩，極易感受外邪，生痰生濕阻于氣道，使幼兒肺不得肅清而發病，治以止咳化痰為主[3-4]。肺力咳合劑主要由黃芩、前胡、百部、紅花龍膽、梧桐根、白花蛇舌草、紅管藥組成。經藥物研究分析其組方成分發現，紅管藥、百部可起到鎮咳作用[5-6]；前胡能減少痰液分泌，溶解痰液，增強支氣管纖毛運動，促進痰液排出。研究顯示，經肺力咳合劑治療后，患兒臨床表現癥狀緩解程度明顯優于對照組，且無明顯不良反應，但對體質較弱易于反復的嬰幼兒，由于肺脾氣虛，應先扶正益氣，繼以化痰平喘止咳，才能收到更好的療效[7]。

經檢索肺力咳合劑系統評價相關文獻，2016年發表過1篇相關文獻[8]。筆者重新檢索肺力咳合劑治療小兒支氣管炎相關的隨機對照試驗（RCT）發現，自2016 年發表相關系統評價至今，有新的相關RCT發表，為系統精準評價肺力咳合劑治療小兒支氣管炎的有效性和安全性，本研究對肺力咳合劑治療小兒支氣管炎的安全性和有效性進行系統評價，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究類型為RCT。②研究對象為小兒支氣管肺炎患兒。③干預措施：對照組為常規對癥支持治療；試驗組為常規對癥支持治療+肺力咳合劑。④結局指標：主要結局指標為咳嗽消失時間；次要結局指標有退熱時間、肺啰音消失時間和不良反應發生率。

排除標準：數據不完整或明顯有誤的研究；回顧性研究；干預措施中存在其他中藥（如中成藥、中藥提取物注射液、湯藥）；當提取的數據庫中發現重復發表的文獻時保留其中的第1篇，在檢索到的文獻中出現數據重復者保留數據最全的1篇。

1.3 文獻篩選

對于不能確定是否符合納入標準的文獻，由該領域的2位研究者討論方式或請第三方或該領域的專家進行進一步評估。首先將初步篩選的文獻導入NoteExpress進行復核，然后閱讀文獻標題和摘要進行初步篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻。進一步閱讀可能符合納入標準的文獻全文，重新篩選文獻，最終確定是否納入。

1.4 質量評估

參考Cochrane 協作網推薦的“偏倚風險評估工具”，對排除后最終納入的文獻進行質量評價。主要從以下6個方面進行文獻偏倚風險評價：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法實施、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。通過閱讀全文對每個方面做出低風險、高風險或不清楚的判斷。質量評估由2名研究者獨立完成，若遇分歧則由第三位研究人員解決。

1.5 文獻管理與數據提取

使用Excel2019管理收集到的文件，創建信息檢索表，包括第一作者、出版年份、人道主義基礎、干預、目標方法、指標等，信息提取均由NoteExpress 進行管理。

1.6 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的RevMan5.4軟件進行Meta分析。以I2檢驗評估統計學異質性：I2≤50%認為統計學同質性好，采用固定效應模型；I2>50%說明統計學異質性較大，采用隨機效應模型，并進行敏感性分析或亞組分析，找出異質性原因，如療效評價標準、年齡、性別、結局指標、試驗組干預措施、對照藥物等。計數資料采用相對危險度（RR），連續變量資料采用均數差（MD）作為治療效應，兩者均以效應值及其95%置信區間（CI）表示。若研究不適合做Meta分析，則進行描述性分析。若某結局指標所納入的文獻≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢獲得文獻221篇，經NoteExpress查重后，初篩110篇閱讀文獻題目及摘要，納入43篇進行全文閱讀，最終納入符合標準的文獻24篇，均為中文，文獻篩選流程見圖1。

圖1 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎文獻篩選流程

2.2 納入研究基本信息

共納入24項研究，均有文字描述試驗組與對照組基線具有可比性。干預措施主要為肺力咳合劑+常規治療vs 常規治療，樣本量34～268 例，總樣本量2 647例，其中試驗組1 326例，對照組1 321例，見表1。

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表1 納入研究基本信息

續表1

2.3 納入研究質量評價

24項研究均未報告研究方案、樣本量估算、盲法實施和隨機分配方案的隱藏情況。4項研究[10-13]報告采用隨機抽簽分組、按先后分組、隨機數字法、隨機數字表法，其余研究均未報告隨機的具體實施方案，僅提及隨機字樣，4項研究[14-17]未提及隨機。1項研究[10]報告通過倫理審查，10項研究[9-11，14，18-19，26-27，29，31]報告患兒家屬均簽署知情同意書，1項研究[18]報告進行后期隨訪，所有研究均未報告脫落情況。納入研究偏倚風險評估情況見圖2、表2。

表2 納入研究方法學質量評價

圖2 納入研究偏倚風險評估

2.4 Meta分析

2.4.1 咳嗽消失時間

23項研究[9-12，14-32]提及咳嗽消失時間，涉及患兒2 560例。根據研究的用藥療程不同分為3個亞組：用藥1 周或以內[9-11，14，19-25，27-31]、用藥療程1～2周[12，16-18，26]、未提及用藥療程[15，32]。采用隨機效應模型進行分析（P<0.000 01，I2=98%），Meta分析結果顯示：用藥1周或以內時，2組咳嗽消失時間比較差異無統計學意義（MD=-2.18，95%CI[-2.49，-1.86]，P<0.000 01）；當用藥療程1～2周時，試驗組咳嗽消失時間優于對照組（MD=-1.23，95%CI[-1.49，-0.96]，P<0.000 01）；研究未提及用藥療程時，試驗組咳嗽消失時間優于對照組（MD=-1.90，95%CI[-2.25，-1.55]，P<0.000 01），見圖3。

從圖3可見，用藥療程為1周或以內有10項研究的CI與其他研究不重疊，閱讀原始文獻發現，這些研究納入患兒的平均年齡與其他6項研究存在較大差異，可能是導致異質性大的主要原因，剔除后重新分析其他6項研究[21-23，28-30]，結果顯示：MD=-1.36，95%CI[-1.51，-1.22]，I2=0%，P<0.000 01；逐一排除研究進行敏感性分析發現，有1項研究[12]保留時，總I2>50%，異質性大，說明各亞組間存在異質性，閱讀原始文獻發現該研究的患兒病程與其他研究存在差異，有可能是導致組間異質性大的原因，將其剔除后得出：MD=-1.34，95%CI[-1.59，-1.09]，I2=0%，P<0.000 01。見圖4。

圖3 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎咳嗽消失時間森林圖

圖4 去掉異質性大的研究后的肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎咳嗽消失時間森林圖

2.4.2 退熱時間

17項研究[9-12，14，16，19-21，23-27，29，31-32]提及退熱時間，涉及患兒1 777例。根據用藥療程不同（用藥1周或以內、用藥1～2 周、未提及用藥療程）進行亞組分析。

由于未提及用藥療程的研究僅有雷自強[32]，不能進行合并分析，故采用描述性分析，觀察組退熱時間（4.45±2.97）d，對照組為（6.79±4.01）d。其他亞組采用隨機效應模型進行分析（P<0.000 01，I2=99%），Meta分析結果顯示：當用藥療程為1 周或以內時，試驗組退熱時間顯著短于對照組（MD=-1.51，95%CI[-1.69，-1.32]，P<0.000 01）；當用藥療程為1～2周時，試驗組退熱時間顯著優于對照組（MD=-1.10，95%CI[-1.73，-0.48]，P<0.000 01）。見圖5。

圖5 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎退熱時間森林圖

由圖5可見，部分CI與其他區間不重合，閱讀原始文獻發現，研究納入患兒的平均年齡、用藥療程與其他6項研究存在較大差異，可能是導致異質性大的主要原因，將其剔除后重新分析其他6項研究，當去掉異質性較大的研究后[9-10，12，19-20，23-24，26-27，29]，I2=41%，P<0.000 01，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，當用藥1 周或以內時[9-10，19-20，23-24，27，29]，試驗組退熱時間優于對照組（MD=-1.55，95%CI[-1.58，-1.51]，P=0.18）；當用藥療程為1～2 周時[12，26]，試驗組退熱時間優于對照組（MD=-1.34，95%CI[-1.57，-1.51]。P=0.56），見圖6。

圖6 去掉異質性較大的研究后肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎退熱時間森林圖

2.4.3 肺啰音消失時間

17項研究[9-10，12，14，16，19-24，26-30，32]提及肺啰音消失時間，涉及患兒1 620例。根據用藥療程（用藥1周或以內、用藥1～2周、未提及用藥療程）分為3個亞組。

由于未提及用藥療程僅有雷自強[32]，不能進行合并分析，故采用描述性分析，試驗組肺啰音消失時間（6.58±1.68）d，對照組為（9.67±1.52）d。其他亞組由于異質性較大，采用隨機效應模型進行分析（P<0.000 01，I2=98%），Meta 結果顯示：當用藥療程為1周或以內時[9-10，14，19-24，27-30]，試驗組肺啰音消失時間優于對照組（MD=-1.93，95%CI[-2.51，-1.35]，P<0.000 01）；當用藥療程為1～2周時，試驗組肺啰音消失時間少于對照組（MD=-1.78，95%CI[-2.26，-1.29]，P<0.000 01），見圖7。

由圖7可見，部分研究CI與其他不重合，閱讀原始文獻發現，這些研究試驗組的用藥劑量與其他7項研究存在較大差異，可能是導致異質性大的主要原因，將其剔除后重新分析其他7 項研究[10，16，21，23，26，28，30]，I2=0%，P<0.000 01。結果顯示：當用藥療程為1周或1周以內時[10，21，23，28，30]，采用固定效應模型進行分析，試驗組肺啰音消失時間優于對照組（MD=-1.63，95%CI[-1.83，-1.44]，P=0.27）；當用藥療程為1～2周時[16，26]，試驗組肺啰音消失時間優于對照組（MD=-1.50，95%CI[-1.92，1.07]，P=0.98）。見圖8。

圖7 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎肺啰音消失時間森林圖

圖8 去掉異質性較大的研究后肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎肺啰音消失時間森林圖

2.4.4 不良反應發生率

15項研究[10-14，17，19-20，23-25，28-30，32]報告了出現不良反應，7項研究[11，13-14，17，23，28-29]報告出現了不良反應的發生情況（腹瀉、皮疹、頭暈、胃部不適等）。根據用藥療程（用藥1周或以內、用藥1～2周、未提及用藥療程）分為3個亞組。

由于未提到用藥療程亞組沒有研究提及不良反應的發生情況，用藥1～2周僅有尚桂芳[17]提到，不能進行合并分析，故采用描述性分析，2組均出現不良反應3例。對用藥1 周或以內采用固定效應模型進行分析（P=0.17，I2=34%），結果顯示，2組不良反應發生率差異無統計學意義（RR=0.90，95%CI[0.62，1.31]，P=0.58），見圖9。

圖9 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎不良反應率森林圖

2.5 發表偏倚分析

將研究個數≥10 個的小兒支氣管炎患兒的退熱時間、咳嗽消失時間、肺啰音消失時間進行發表偏倚分析，見圖10～圖12。從漏斗圖可以看出，兩側研究不對稱，說明可能存在潛在的發表偏倚，造成的原因是多方面的，如陽性結果的研究更容易發表，多篇文獻中有低質量、小樣本的研究，且所有納入分析的研究均為中文，因此存在一定的語言發表偏倚等。

圖10 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎退熱時間漏斗圖

圖11 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎咳嗽消失時間漏斗圖

圖12 肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎肺啰音消失時間漏斗圖

3 討論

本次更新系統評價時增加了英文數據庫檢索，結局指標從咳嗽消失時間、退熱時間、肺啰音消失時間評價肺力咳合劑治療小兒支氣管炎的有效性，更加貼近臨床。

本研究全面納入肺力咳合劑治療小兒支氣管炎的相關文獻，根據建庫以來所有文獻記錄的咳嗽消失時間數據進行分析，其中試驗組總樣本量1 326例，對照組總樣本量1 321例，提及咳嗽消失時間的研究樣本量1 275例。Meta分析結果顯示，肺力咳合劑聯合常規西藥治療兒童支氣管炎有效，且優于西藥常規治療，退熱時間、肺啰音消失時間均短于用常規西藥治療。

本研究主要從不良反應發生率評價肺力咳合劑治療小兒支氣管炎的安全性，24 項研究中有15 項研究[10-14，17，19-20，23-25，28-30，32]提及不良反應，其余9篇均未提及不良反應。15 項研究中有7 項研究[11，13-14，17，23，28-29]具體闡明不良反應的發生情況，多見惡心、嘔吐、靜脈炎、頭暈、皮疹、腹瀉、失眠。4 項研究[23，28-30]報告了出現不良反應患兒的轉歸。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義，說明在常規西藥治療基礎上使用肺力咳合劑不會增加安全性問題。肺力咳合劑聯合常規西藥治療小兒支氣管炎不僅可以起到協同增效的效果，且具備較好的安全性。

本研究將不同西藥治療標準化為常規治療，各研究的常規治療往往會因患兒體質和病情進行調整，且用藥療程也不盡相同，所以可能導致結果不一致。23項研究[9-12，14-32]中咳嗽時間療效的主要標準略有不同，內容欠完整，沒有標準參考建議等。在選擇臨床常見的退熱時間和肺啰音消失時間時，對肺力咳合劑治療兒童支氣管炎的效果進行了比較全面和客觀的評估。本文納入的研究存在一定局限性：①16 項研究[9-10，14-20，26-32]提及選擇性分類方法，但均未提及盲法和分配隱藏，無法確定是否真的實施了隨機和盲法，從而產生偏倚；②報告中未提及研究方案，未對樣本量進行估算；③1項研究[21]顯示，隨訪持續了很長時間；④各研究均未報告脫落情況；⑤部分研究納入樣本量小，導致效率指標不穩定，試驗效率低；⑥漏斗圖的不對稱分布顯示出可見偏倚，表明研究人員在公布結果時可能存在主觀偏見。根據目前的研究建議參考CONSORT標準設計實施進行大樣本量和較低偏倚的隨機對照臨床試驗。

綜上所述，肺力咳合劑聯合常規療法治療小兒支氣管炎可改善發熱、咳嗽、肺啰音等癥狀，效果優于單純常規西藥療法，且無嚴重不良反應。但由于現有文獻研究方法質量較低，證據水平較低，建議在今后的研究中采用廣泛、精心設計的相關國際臨床試驗方案，以提高證據質量。