多模態(tài)磁共振功能成像在卵巢癌中的應用研究進展

徐 晨，鄧 凱，王君君（通訊作者）

（1.濟寧醫(yī)學院 臨床醫(yī)學院，山東 272067；2.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）放射科，山東250014；3.濟南市婦幼保健院 超聲科，山東 250000）

隨著影像技術的進步，磁共振功能成像在臨床診斷和治療中的應用越來越普遍，優(yōu)勢也日益突出。作為新興的影像技術手段，磁共振功能成像擁有傳統(tǒng)影像技術所不能比擬的優(yōu)勢，其極精細的空間分辨率和組織分辨率，能夠對不同組織的分子影像學特征進行定性定量分析，在臨床診療和基礎科研中表現(xiàn)出獨特的效果［1］。卵巢癌常見于中老年女性，近年卵巢癌的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢［2］。卵巢位于盆腔深部，疾病的發(fā)病通常是隱蔽的，導致患者就診時多已進展到晚期，五年生存率較低。目前，有關卵巢癌的臨床檢查和科研技術手段較多，而多模態(tài)磁共振功能成像憑借其精細的空間分辨率和組織分辨率被廣為接受和使用，能夠在提供定性定量數(shù)據(jù)的同時，全方位評估不同個體卵巢組織的特征。現(xiàn)就多模態(tài)磁共振功能成像在卵巢癌中的應用研究情況進行綜述。

1 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）利用水分子運動的特點進行成像，是將水分子擴散對MRI 信號的影響放大而成像的一種功能性MRI序列。DWI 使MRI 能夠在細胞水平上研究人體。

1.1 卵巢癌定性和術前評估

DWI 檢測水質子的微觀運動，而惡性腫瘤常導致水質子擴散受限，引起DWI 信號的改變。水的擴散率可以通過計算表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來量化［3］，這項技術能夠反映組織細胞和細胞膜的完整性，補充了常規(guī)磁共振成像獲得的形態(tài)信息，顯示出比傳統(tǒng)MRI 序列更高的準確性。Pawel 等（2022）［4］關于磁共振彌散加權成像和動態(tài)增強對卵巢上皮漿液性癌治療反應診斷和預后的研究中，證實了ADC 值與卵巢癌已確立的免疫組織化學預后因素相關，例如卵巢癌常用的增殖標記物Ki-67，低ADC 值和高Ki-67 值常對應低分化卵巢癌，提示較差的預后。其與Lindgren 等（2017）［5］的研究結果一致，在分化程度低、侵襲性高的高級別卵巢癌中，擴散受到限制越大，測得的平均ADC值越低。乳腺導管癌［6］、前列腺癌［7］、直腸癌［8］也存在類似的負相關關系。Pawel 的研究還提出ADC值和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在原發(fā)卵巢癌中的表達呈負相關（r=-0.285 8，P=0.04）。DWI 參數(shù)與腫瘤中增殖標志物（Ki67）和影響血管生成因素（如VEGF）的相關性，以及ADC 值與上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）類型（低級別與高級別）的顯著相關性，使MRI 成為診斷漿液性卵巢癌的優(yōu)秀工具［4］。類似地，Cai 等（2023）［9］研究指出，卵巢癌原發(fā)腫瘤的不連續(xù)、平均ADC 值較低和ADC 值中位數(shù)較低的危險因素與高級別漿液性卵巢癌（Advanced serous ovarian cancer，HGSC）獨立相關，這些組合展現(xiàn)出DWI 良好的預測能力，靈敏度大于75%。DWI 早期對高級別漿液性卵巢癌的無創(chuàng)預測為臨床醫(yī)生的腫瘤管理提供了有效的治療指導。

1.2 卵巢良惡性腫瘤鑒別

惡性腫瘤細胞增殖速度較快，細胞排列更加緊密，導致水分子的彌散受限，ADC 水平明顯低于正常。這與Zhuang 等（2019）［10］的研究基本一致，惡性組的ADC 值明顯低于良性組，而實體組的eADC 高于良性組，差異有統(tǒng)計學意義。Ahmad 和Abdrabou（2014）［11］的研究也證實了這一觀點。這提示，DWI可作為卵巢惡性實性腫瘤和囊性腫瘤的鑒別診斷方法。但是興趣區(qū)的形狀會影響獲得準確的ADC測量值［12］。

1.3 卵巢癌分期

DWI 在卵巢惡性腫瘤分期中的作用也已經(jīng)被證實，它可以提高分期的準確性。Oh 等（2015）［13］在研究上皮性卵巢癌在DWI 上的ADC 值與腫瘤的組織學分級和手術分期的關系中，對43 例上皮性卵巢癌病例進行了分析，早期腫瘤（FIGO 分期I 期）實性成分的ADC 值明顯高于晚期（FIGO 期II-IV 期），而ADC 值與手術分期呈負相關。當ADC 值≤1.53×10-3mm2/s 時，DWI 鑒別早期和晚期上皮性卵巢癌的敏感度和特異度分別為94.4% 和85.7%。

2 動態(tài)對比增強MRI

動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種評估造影劑從毛細血管泄漏到血管外細胞外空間的技術［14］，能夠評估腫瘤灌注和腫瘤微環(huán)境的通透性，其結果可以通過三種不同的方法進行分析：描述性的、半定量的和定量的。描述性分析是最常用的方法，而半定量和定量參數(shù)是使用適當?shù)臄?shù)學模型提取的。半定量分析主要分析信號強度與時間的關系，常用的參數(shù)有開始強化的時間、達峰（TR）和半峰時間（THR）、增強幅度（EA）、最大斜率（MS）和首過60S 曲線下面積（IAUC60）等。定量分析采用二室藥代動力模型，通過計算造影劑在體內的濃度變化，實現(xiàn)量化腫瘤血流信息的效果，并反映腫瘤內血管的增生情況。細胞外-血管外間隙（extravascular extracellular space，EES）和毛細血管血漿可以被認為是兩個單獨的空間，兩個空間之間的運輸是用Ktrans 和Kep 確定的。定量分析的參數(shù)主要有反映造影劑從毛細血管血漿進入EES 速率的轉移常數(shù)（Ktrans），反映造影劑從EES 進入血漿的速率常數(shù)（Kep）、EES 的容積分數(shù)（Ve）和血漿容積（Vp）。

2.1 卵巢癌的診斷

DCE 在診斷卵巢惡性腫瘤方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢。Wei 等（2021）［15］的研究對比了定量方法和半定量方法診斷卵巢惡性腫瘤的價值，結果半定量DCE 磁共振成像的敏感性、特異性、診斷優(yōu)勢比（diagnostic odds ratio，DOR）和受試者操作特征曲線下面積（area under curve，AUC）分別為85% 、85%、33%、92%，對于定量DCE 磁共振成像，合并的敏感性、特異性、DOR 和AUC 分別為88%、93%、91% 和96%。結果表明，定量方法和半定量方法對診斷卵巢惡性腫瘤都具有較大的價值，而且所有定量DCE-MRI 的結果都優(yōu)于半定量DCE-MRI，這與Gity 等（2019）［16］和Malek 等（2019）［17］研究結果一致。其原因可能是，定量DCE 磁共振成像能夠直接反映動脈輸入功能的個體差異。 Wei 等認為半定量DCE 磁共振成像是一種相對成熟的方法，可以在當前的臨床實踐中采用。定量DCE 磁共振成像在診斷卵巢惡性腫瘤方面有更好的表現(xiàn)，值得進一步評估和發(fā)展未來的臨床應用。相關研究在關于DCE-MRI 聯(lián)合血清腫瘤標志物對卵巢癌診斷的應用中提出，DCR-MRI 聯(lián)合血清腫瘤標志物（HE4、Ki67 和HK10）檢測效果明顯高于單項血清腫瘤標志物檢測，這種聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中有較高的價值，可有效提高診斷準確率，為臨床提供了一種新的診斷方法。

2.2 卵巢癌的鑒別

DCE-MRI 在卵巢癌的鑒別、治療和預后方面也被證實有較大的優(yōu)勢。Gity 等（2019）［18］關于DCE-MRI 在卵巢腫瘤良惡性的鑒別研究中對43 例卵巢腫瘤進行了DCE 檢查，并進行了定量和半定量分析，結果為相對信號增強（relative signal enhancement，SI rel）的診斷價值最高（AUC=0.872，P＜0.001，臨界值=121.4，總體準確性=79.6%，敏感性=95.5%，特異性=66.7%，NPV=94.8%，PPV=70.0%。Ktrans 具有第二高的診斷價值，AUC=0.836，P＜0.001；臨界值=0.034，總體準確性=79.6%，敏感性=86.4%，特異性=74.1%，NPV=87.0%，PPV=73.1%。Gity 等認為SI rel 和Ktrans 在鑒別良性和惡性附件腫瘤方面比其他定量參數(shù)和半定量參數(shù)具有更高的診斷意義。定量DCE-MRI 對附件腫塊的良、惡性鑒別診斷具有重要價值。

2.3 卵巢癌的治療和預后

Lindgren 等（2019）［19］提出，利用DCE-MRI 識別特異的缺氧誘導因子可對卵巢癌的診療做出貢獻。腫瘤缺氧是一個新興的、有潛力的抗癌藥物靶點，腫瘤在缺氧情況下缺氧誘導因子HIF-1α 表達增加，Lindgren 將DCE-MRI 檢查作為預測缺氧的標記進行了研究，并提出Ktrans 和Kep 是區(qū)分卵巢癌中HIF-1α 低表達和高表達腫瘤的良好指標。在ROC 曲線分析中，Ktrans 和Kep 對檢測高HIF-1α表達具備良好的準確性。Lindgren 認為卵巢癌患者HIF-1α 表達水平與腫瘤藥代動力學DCE-MRI 灌注參數(shù)Ktrans 和Kep 呈負相關。如果能夠在術前檢測到低氧合的腫瘤，這將有助于醫(yī)生做出治療方式的決定。

Li 等（2020）［20］的研究利用DCE-MRI 的實體腫瘤體積直方圖參數(shù)對卵巢癌的復發(fā)進行預測，并提出DCE-MRI 直方圖參數(shù)與高級別漿液性卵巢癌復發(fā)之間有顯著的相關性。Ktrans 和kep 的直方圖值越低，HGSC 患者腫瘤復發(fā)的風險越高。Ktrans 的第5 百分位數(shù)是預測復發(fā)最有用的指標，這與Yuh等（2009）［21］在宮頸癌研究中的結果一致。

3 擴散峰度成像

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術引入峰度概念，量化真實水分子擴散位移與理想高斯分布水分子擴散位移間的偏離，進而表示水分子擴散的受限程度和擴散的不均勻性［22］。DKI 在2005 年被提出，經(jīng)過不斷完善，DKI 已經(jīng)被廣泛應用于臨床疾病的研究［23］。

3.1 評估卵巢癌病理與診斷

DWI 和DKI 通過檢測組織中水分子的隨機運動來監(jiān)測病變，但和標準DWI 對比來看，DKI 能夠更精準地描述組織中復雜的水擴散率，并通過參數(shù)D（校正ADC）和參數(shù)K（擴散峰度）來提供更多有關組織細胞性和異質性的信息［24］。DKI 已經(jīng)被證明可以衡量組織的異質性，并與增殖標記KI-67 在包括卵巢癌在內的幾種腫瘤中的表達關系密切［25-27］。KI-67 作為增殖標記物，在細胞周期的G1、S、G2 和M 期都有發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)被用來評估卵巢癌的預后、復發(fā)和進展的風險。Li 等（2017）［28］研究前瞻性的評估和比較DKI 參數(shù)與標準DWI 參數(shù)來區(qū)分惡性卵巢上皮性腫瘤（malignant epithelial ovarian tumor，MEOTs）和交界性卵巢上皮性腫瘤（borderline epithelial ovarian tumor，BEOTs），并將這些參數(shù)與KI-67 的表達關聯(lián)起來。研究結果表明，DKI 是區(qū)分BEOTs 和MEOTs 的一個有價值的工具，較低的K值和較高的D 值表明為BEOTs，反之為MEOTs。與標準ADC 值相比，K 和D 值在區(qū)分BEOTs 和MEOTs 靈敏度相同的情況下，具備更好的特異性、準確性和AUC。研究還表明，KI-67 抗原可以反映腫瘤細胞的增殖活性，KI-67 的表達與K 值正相關，與D 值負相關。與Dai 等（2016）［29］的研究關于腎透明細胞癌中K 值與核漿比（N/C）呈正相關、D值與N/C 呈負相關的結果相一致。因此，K 值的增加和D 值的降低一方面反映了組織結構的復雜性，另一方面也反映了KI-67 在腫瘤中的較高表達，DKI 成為一種優(yōu)良的評估卵巢癌細胞增殖的手段。Deen 等（2019）［30］的研究中也證實DKI 在體內非侵入性地探測整個腫瘤體積中的細胞結構和增殖，補充從單獨的組織活檢中獲得的信息，可能被用來作為組織病理學的輔助手段。He 等（2020）［31］關于直方圖分析比較單指數(shù)、增強加權成像和動態(tài)增強MRI 對卵巢上皮性和交界性腫瘤的鑒別研究中也指出，擴散相關參數(shù)中代表非高斯偏差的校正擴散系數(shù)Dk，在鑒別研究中的表現(xiàn)明顯好于ADC，意味著非高斯模型DKI 揭示了上皮性卵巢腫瘤和交界性卵巢腫瘤之間額外的組織特性，能夠作為二者鑒別的補充工具，而這種優(yōu)勢在鼻咽癌［32］、肺癌［33］、鼻竇癌［34］的研究中也已經(jīng)被證實。

3.2 在卵巢癌治療中的應用

DKI 在良惡性腫瘤中的鑒別診斷作用已經(jīng)被證實和應用［35-36］，除了關于鼻咽癌的研究外，DKI 在早期評估和預測上皮性卵巢癌的化療作用也已經(jīng)被證實［37-38］。卵巢癌化療過程中，腫瘤的形態(tài)學變化通常不顯著，且發(fā)生較晚，而DKI 參數(shù)（K、D 和ADC）的變化率能夠在早期反映卵巢癌微結構和功能的變化，并且更敏感地檢測卵巢癌對化療藥物的反應，是非常可靠的檢測腫瘤化療反應的生物標志物。Yuan 等（2018）［39］的研究證實了這一觀點，并提出DKI 的定量參數(shù)，尤其是K，在早期檢測和預測上皮性卵巢癌對化療藥物的反應方面，優(yōu)于病理、分子生物標記以及腫瘤大小成像。DKI 的定量參數(shù)有助于盡快調整治療方案，盡快改善無反應者的治療方案。Deen 等（2019）［40］對DKI 作為高級別漿液性卵巢癌輔助化療療效的預測性生物標志物研究中也提出了類似的觀點，DKI 擴散指標和卵巢癌對輔助化療的反應之間可能存在臨床相關關系，特別是涉及靶向細胞增殖的藥物，而這種關系可被應用于卵巢癌的分層治療方案，使患者快速升級到替代的靶向或聯(lián)合治療方案，同時降低低效藥物副作用的發(fā)病率。

4 磁共振體素不相干運動擴散加權成像

體素不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）是一種定量磁共振成像技術，是Le Bihan 等（1988）［41］提出的與單指數(shù)模型DWI 不同的模型，是一種特殊的雙指數(shù)模型。Le 等（1988）［42］在1988 年又具體論述了IVIM 理論模型和成像方法。在單指數(shù)模型中，假設水分子的擴散分布服從高斯分布，因而測量的ADC 值與實際值都有一定的差異，而且由于擴散成像實際情況下同時受到毛細血管灌注和濃度梯度的雙重影響，ADC 值也不能準確反映水分子的擴散系數(shù)。而雙指數(shù)模型可以準確反映水分子的衰減，掃除了微循環(huán)灌注和血流對DWI 信號的影響，更精準地反映水分子的運動。IVIM 的這種特點使其在卵巢癌的分型、鑒別和治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

4.1 卵巢癌診斷

于慶和靳海英（2020）［43］關于IVIM 對卵巢癌分型的診斷研究中指出，IVIM-DWI 各參數(shù)ADC 值、D值、f 值對卵巢上皮癌分型診斷靈敏度和特異度分別為87.10% 和82.61%、93.55% 和86.96% 、74.19%和73.91%，其中D 值意義最大，IVIM 對卵巢上皮癌的分型具有較高的價值。Cai 等（2021）［44］的研究提出，測量組織水分子隨機運動的IVIM 參數(shù)D 值在早期漿液性卵巢癌中明顯多于漿液性交界性卵巢腫瘤，其敏感性為97.0%，特異性為92.2%，準確性為96.4%，表明D 值對卵巢交界性腫瘤和惡性上皮性腫瘤的鑒別是有效的。林棟等（2021）［45］的研究指出，卵巢癌的ADC 值、慢擴散系數(shù)和f 值明顯低于良性腫瘤，而且診斷卵巢癌的敏感性和特異性均較高，其原因可能是卵巢惡性腫瘤的細胞增殖快，血管生成因子過度表達，腫瘤細胞結構更加復雜，使卵巢腫瘤的游離水和細胞外空間相應減少［46］。

4.2 卵巢癌療效評估

在有關IVIM 在鼻咽癌［47］、直腸癌［48］和宮頸癌［49］的放化療預測研究背景下，雖然關于卵巢癌治療效果評估方面的研究較少，但有較好的發(fā)展和研究潛力。根據(jù)Shi 等（2017）［50］關于體素內非相干運動擴散加權MRI 監(jiān)測腫瘤對抗血管治療的研究中，提到了關于晚期卵巢癌的抗血管治療IVIM-DWI監(jiān)測，并指出IVIM-DWI 作為DCE-MRI 的非對比增強替代物，是監(jiān)測腫瘤對抗血管治療反應的一種有前途的方法，并且可以在短時間間隔內重復使用，不需要注射對比劑，從而不用擔心Gd 沉積的安全性。這對腎功能受損的患者特別有幫助，而且使用IVIM-DWI 測量的擴散參數(shù)可以深入了解腫瘤細胞的變化，是對灌注測量的補充，可以更好地了解腫瘤對抗血管治療的反應。由于相關的研究較少，仍需進一步臨床試驗證實上述結論。

5 酰胺質子轉移

化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer，CEST）是一種MR 成像對比機制。CEST 對比是通過在內源性或外源性試劑的中慢交換質子中心（-NH、-OH 或金屬結合水分子）的共振頻率上施加預飽和脈沖來實現(xiàn)的。酰胺質子轉移（amide proton transfer，APT）成像是CEST 成像的一個子集，它是指游離組織的自由水質子與內源可移動蛋白質和多肽的酰胺基團（-NH）之間的化學交換［51］。也就是說，可移動蛋白質和多肽的數(shù)量可以使用APT 成像進行量化，酰胺質子和水質子的交換速率越快，獲得的APT 信號越強［52］。APT 通過水分子來介導，對蛋白質的濃度尤為敏感，已經(jīng)逐漸適用于不同疾病的診療工作當中［53-54］。

5.1 APT 在卵巢癌診療中的應用

APT 成像用于評估實體腫瘤的侵襲性或治療效果的臨床應用已有報道［35-39］，但對卵巢癌的診治研究還處于探索階段，相關的研究還較少。關于APT 用于卵巢癌良惡性腫瘤鑒別的探索，Ishimatsu等（2019）［55］的研究中提出，不同的囊性病變的流動蛋白/多肽濃度不同，可以假設APT 成像可能有助于卵巢囊性病變的非侵入性組織學診斷，根據(jù)各個病變組織信號的不同峰值來區(qū)別病變，從而推測出更有惡變可能的病變，表現(xiàn)出區(qū)別于傳統(tǒng)影像技術的獨特優(yōu)勢。Ishimatsu 等人還提出，APT 不止可以用來鑒別卵巢的囊性病變，而且將來可以用于其他器官的囊性病變，例如腹膜后淋巴管瘤等。但是有關的探索仍處于初級階段，需要大量的研究來證明。

6 總結

多模態(tài)功能磁共振成像可以運用其自身具有多種功能序列的特性，來體現(xiàn)不同個體的生理、病理和機體功能的變化。目前來看，各種成像技術的發(fā)展日新月異，只有正確利用好每個成像序列的獨特優(yōu)勢，才能使其更好地服務于臨床實踐。多模態(tài)磁共振功能成像在卵巢癌中的應用研究發(fā)展迅速并已取得相當大的進展，但總體上來看仍處于探索階段，仍有很多細節(jié)和問題需要共同來商榷和解決。多模態(tài)磁共振功能成像在卵巢癌的診斷、療效評價、系統(tǒng)評估和鑒別中的作用將隨著各種成像技術的發(fā)展而不斷壯大，不同磁共振成像技術之間彼此融合、優(yōu)勢互補并不斷擴展新的研究領域，將推動并加入更多疾病的診治工作當中去。