探究不同治療方式對卵巢子宮內膜異位癥患者卵巢功能的影響

張革倫，周琦，徐伏蘭

(1.錦州醫科大學武漢科技大學附屬孝感醫院研究生培養基地，錦州 121000；2.中國地質大學(武漢)醫院，武漢 430000；3.武漢科技大學附屬孝感醫院婦科，孝感 432000)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是指具有活性的子宮內膜組織異位至宮體外種植、生長的一種激素依賴性的慢性疾病，可導致患者出現痛經及不孕，其發病機制較復雜，至今尚不明確[1]。卵巢子宮內膜異位癥(ovarian endometriosis，OEMs)又稱卵巢巧克力囊腫，是EMs中最常見的類型。因OEMs患者的生育力較低，在治療時首要考慮保護患者生育功能。OEMs治療方式主要包括手術治療和藥物治療。因OEMs疾病本身可損害原始卵泡，致卵泡總數下降、卵巢儲備功能減少，而手術治療也會導致卵巢儲備功能受損，影響患者生育力，嚴重時可造成卵巢功能衰竭，增加患者的心理及經濟負擔，鑒于此，在選擇OEMs的治療方法時，應注重患者生育力的保護，盡可能的保護患者的卵巢儲備功能。OEMs 2年和5年的復發率分別為19.1%和50%，由于高復發率，故被稱為良性癌，所以需要術后的長期綜合管理治療，以減少復發[2-3]。本文就?？漆t生采取的各種治療OEMs的方法及其對卵巢功能的影響進行綜述，以期為OEMs患者選擇更優化的治療方案。

一、OEMs與卵巢儲備功能

卵巢儲備是指在任何設定時間內卵巢中殘余的卵泡的質量和數量。目前量化卵巢儲備功能較為困難，所涉及的學科有組織學方法、內分泌學及超聲影像學[4]。內分泌學的抗苗勒管激素(AMH)和卵泡刺激素(FSH)濃度，超聲影像學的竇卵泡計數(AFC)、卵巢血流量和卵巢體積等均可以反映卵巢儲備能力。卵巢儲備反映了卵巢剩余的功能潛能，AMH是反映卵巢儲備最可靠的標志物[5]。AMH是由竇濾泡顆粒細胞及竇前細胞產生的一種糖蛋白，其數值的高低反映了正在生長的卵泡數量，且在月經周期中具有可重復性和穩定性，所以AMH是反映卵巢儲備定量方面最佳的內分泌學標志物，并被廣泛應用[2，6-7]。

OEMs疾病本身也會損害卵巢儲備功能，改變體內環境而影響生殖功能，囊腫內含有大量的具有損害作用的中間介質，如炎性因子、游離鐵、蛋白水解酶和活性氧(ROS)等，這些中間介質可穿過囊腫壁破壞臨近的健康卵巢組織，也可干擾關鍵基因的表達，進而導致卵母細胞降解，當累及卵巢皮質時，也可進一步損害卵巢儲備功能[4，8-11]。以上多種因素均會影響患者的卵巢儲備功能，并且與患者疾病嚴重程度密切相關，因此，在對OEMs的診療時應注重患者的生育力的保護。

二、OEMs治療現狀

OEMs是育齡女性的常見病之一，累及范圍廣泛，是引起不孕癥及慢性盆腔痛的常見病因，在不孕患者中的發病率達到了30%～50%[12]。孫艷等[13]發現OEMs與不孕癥密切關聯，兩者存在大量共同交叉基因、相關通路及生物過程，可作為這兩類疾病共同的藥物治療靶點。OEMs約占EMs的17%～44%，且由于EMs具有慢性及復發性，被人們稱為“難治之癥”，對OEMs患者的心理、性行為及社會關系都會產生影響，嚴重影響了患者的生活質量，同時對世界范圍內的女性身體健康及衛生保健系統造成了重大負擔[14-17]。現如今，隨著將生育年齡推遲到30歲以后的女性越來越多，臨床醫生應該結合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查結果對EMs患者早診斷、早治療。

2021年OEMs診療指南[1]治療總則圍繞著異位病灶的減滅與清除、疼痛癥狀的改善與清除、生育力的改善及減少避免復發展開闡述。2018年國內專家共識[18]認為治療OEMs的理念應從“根治性”的手術轉變為“緩解疼痛，改善生育，綜合治療，長期管理”，改善患者的生命質量是OEMs治療的主要問題；OEMs治療方法主要有手術治療及藥物治療，對于首次就診的OEMs患者，選擇治療方式時首要考慮的是囊腫大小，對于囊腫直徑≥4 cm、其他檢查結果提示可能合并有其他腫瘤、藥物治療無效的痛經及卵巢儲備功能良好合并不孕者，可以考慮手術治療；復發的患者，治療應個體化，基本遵循首治的方法，但治療時也需考慮患者年齡、生育要求和卵巢儲備功能。

三、OEMs藥物治療

關于藥物對卵巢功能的影響鮮有報道。有研究發現對于藥物治療不能改善OEMs不孕患者的生殖能力，激素治療反而會抑制排卵，但可以有效緩解OEMs引起的疼痛[19]。Muzii等[20]對單側OEMs并有盆腔疼痛的患者采取了6個月口服地諾孕素(DNG)的治療方案，發現DNG可以改善盆腔痛相關癥狀，卵巢囊腫直徑顯著減??；在卵巢功能保護方面，AFC較治療前有顯著改善，而AMH變化不大。這是首次關于藥物治療OEMs對卵巢功能影響的報道。因此，對于囊腫較小且有盆腔痛的育齡期OEMs患者可首選藥物治療。

藥物治療是控制OEMs進展的關鍵，可以減輕患者癥狀、改善生育力、預防術后復發及長期綜合治療管理。有時藥物治療可幫助患者避免手術治療。目前一線藥物有非甾體類抗炎藥(NSAID)、高效孕激素、口服避孕藥，二線藥物有左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)，還有一些治療EMs相關痛經癥狀的中藥[18，21-22]。作為臨床醫生，要綜合考慮這些藥物的的治療作用和副作用。

NSAID會抑制中樞前列腺素的合成、免疫細胞的活性及減少止痛物質的合成與釋放，可在月經來潮前使用[16]。由于此類藥抑制了環氧化酶1，導致維持黏膜再生的前列腺素合成不足、黏膜修復屏障功能受損，故主要副作用為胃腸道反應，這類藥物雖然不影響OEMs的病程，但長期使用易引起胃潰瘍[23]。因此，NSAID類藥物應用于OEMs時應注意療程和胃腸道功能的保護。

DNG和LNG-IUS同屬于高效孕激素。DNG是最新推出的第四代黃體酮，可使內源性雌激素釋放減少，體內形成孕激素高、雌激素低的狀態，具有抗炎、抗增殖及抗血管生成的特性，促使異位子宮內膜的初始蛻膜形成及隨后的萎縮[24]。DNG對孕激素受體具有高度選擇性，與雌激素、雄激素及鹽皮質激素等受體幾乎不結合，在OEMs治療中可作為長期有效的治療藥物[25]。有研究表明，DNG 2 mg/d可持續有效地緩解OEMs女性的痛經，減小病灶，改善生活質量[15]。另一項為期60個月的研究也證實服用DNG 2 mg/d可有效減輕OEMs相關疼痛，有良好的安全性、耐受性，對卵巢儲備功能的影響比GnRH-a低[26]。DNG長期服用的副作用較少，歐洲四項DNG臨床試驗的匯總分析顯示，DNG最常見的不良反應是頭痛、抑郁、惡心、體重增加及痤瘡，相關研究證實DNG在OEMs治療中是安全有效的[27-28]。鑒于此，DNG可作為OEMs的有效長期治療藥物。

LNG-IUS直接放入子宮宮腔，在5年內以相對恒定的速率釋放孕激素，使異位子宮內膜萎縮，但不抑制排卵。一項Meta分析顯示，LNG-IUS在緩解術后疼痛及痛經方面有顯著效果，且全身不良反應少，可作為一種維持治療方案在OEMs手術后使用，但在使用LNG-IUS期間，發生異常陰道出血的風險較高[29]。

口服避孕藥是雌孕激素復合藥物，可抑制前列腺素的分泌、卵巢排卵及子宮內膜再生，從而有效緩解OEMs疼痛、減少月經量[30]。此類藥物對于青少年(年齡小于16歲)痛經及直徑小于4 cm的單側囊腫是安全有效的，與NSAID類藥物聯合應用是治療無生育要求的EMs女性的一線藥物[18]?？讝|麗等[31]發現，長期口服避孕藥可減輕痛經，減緩EMs的進展。但對于40歲以上患者應警惕服藥期發生血栓[32]。因此，口服避孕藥可作為青少年OEMs患者的一線藥物。

GnRH-a是目前OEMs藥物治療的首選，屬于十肽類化合物，用于臨床最多的是戈舍瑞林及亮丙瑞林等，該藥物會使卵巢分泌的雌激素及孕激素減少，抑制卵巢功能，形成假絕經狀態，抑制卵泡發育及排卵，促使異位的子宮內膜病灶萎縮[33]。楊平[34]發現，OEMs患者手術后聯合應用GnRH-a治療，可保護卵巢功能，降低復發率，且能增加妊娠率，療效顯著。米合日尼沙·買買提等[35]研究指出，OEMs手術后單獨應用GnRH-a治療5年復發率為20%，而術后未用藥物干預者復發率為53.4%，并指出單獨使用GnRH-a治療可造成低雌激素狀態，引起圍絕經期癥狀及骨質疏松癥狀，不容忽視，可以考慮采用反向添加療法。因此，GnRH-a可用于OEMs的治療，但需警惕其副作用。另外，GnRH-a價格較昂貴，長期使用的話，患者的社會經濟負擔也是需要考慮的因素。

四、OEMs手術治療

OEMs治療以手術治療為主，因為手術治療可直接去除病灶，解決根源問題，且可排除卵巢惡性腫瘤的可能[36]，而藥物治療主要作用是緩解患者疼痛及術后預防復發，而且停藥后存在復發問題，使得藥物在臨床應用受到一定的限制。李曉燕等[37]建議OEMs患者盡早手術治療，認為即便OEMs直徑很小，長久存在也會影響卵巢儲備功能，使卵巢的功能層被破壞及纖維化。進行手術的目的為：得到組織病理學診斷；降低可能的破裂和感染；改善盆腔環境及受孕條件，幫助自然妊娠；對于不孕患者，可通過手術分離粘連，恢復原有解剖結構，剔除囊腫，增強取卵的可行性；術中可進行EMs生育指數(EFI)評分，利于術后妊娠指導[38]。

1.OEMs手術治療的選擇：OEMs囊腫的手術方式可有引流術、引流后囊內壁消融術及囊腫剝除術。其中，OEMs囊腫剝除術與其他手術方法相比，術后妊娠率及痛經控制率較高，復發率較低，是OEMs囊腫治療的金標準[39-40]。OEMs囊腫剝除術具體的手術入路可有腹腔鏡手術、開腹手術、機器人手術。腹腔鏡手術是首選治療方法，相較于開腹手術，其優點為屬微創療法、視野清晰、精準度高，有助于促進卵巢功能的恢復、降低復發率及有更好的美容效果；與機器人手術相比，在減少術中出血量、術后疼痛、住院時間及術后康復時間等方面沒有顯著差異。機器人手術雖然可以作為腹腔鏡術的一種替代方法，但醫療費用較高、手術時間較長[41-42]。因此，對于合并盆腔包塊直徑>4 cm或不孕，或藥物治療無效者可首選腹腔鏡OEMs囊腫剝除術[1]，不僅有利于OEMs的診斷及治療方法選擇，同時可對該疾病進行分期、分型及對患者生育力的評估。

2.腹腔鏡OEMs囊腫剝除術后對卵巢儲備功能的影響：OEMs囊腫剝除過程中，可因無意切除健康卵巢組織(含大量卵泡)及術中止血方式不同而影響卵巢儲備功能[43]。一項隨機對照研究[44]比較了腹腔鏡下OEMs囊腫剝除術后止血方式(分別為電凝和縫合術)的手術時間、術中出血量、雙側卵巢動脈血流的收縮期峰值(PSV)及AFC，結果表明，電凝組AFC顯著低于縫合組。電凝止血通過對局部組織的熱損傷而發生變性壞死，進而起到止血的作用，其止血作用迅速，但影響卵巢的血運，若術者控制不佳，可致正常卵巢皮質出現不可逆的損傷；縫合止血需要較高的手術技術，操作困難，導致手術時間較長?？傊?，縫合止血可較好保護患者卵巢儲備功能及減低術后痛經復發率，電凝止血可縮短手術時間。Cai等[45]也發現，對于患有OEMs囊腫且有生育要求的女性來說，電凝止血對卵巢儲備功能的損害大于縫合止血。為最大程度保護患者卵巢血供，在使用縫合止血時也需要注意不縫合過緊過密。卵巢的主要血供位于卵巢門，由子宮動脈上行的卵巢支與卵巢動脈相吻合形成，因此在剝離卵巢囊腫時應避開此處。作為手術者，在手術時應盡可能保護患者卵巢功能，提高手術操作技巧，盡量保留多的卵巢組織，選擇對患者卵巢儲備功能影響較小的止血方式。

五、小結

綜上所述，對OEMs患者的卵巢儲備功能保護仍面臨著極大的困難與挑戰。OEMs是個進展性疾病，發病率高，且與不孕密切相關。臨床醫生應結合患者病史、體格檢查及輔助檢查資料對EMs患者早期診斷、早期治療，延緩疾病進展。OEMs本身可損害卵巢功能，手術也可降低卵巢儲備功能，在手術的過程中應盡量切凈病灶、保留卵巢血運，盡量保留正常的卵巢組織。術后需長期管理減少復發，以提高患者生命質量。因此，在選擇治療方式時應針對不同患者進行個體化治療，對于育齡期患者，在治療時對于卵巢儲備功能的保護應貫穿始終。