仿生鼻也許能讓嗅覺喪失者再次聞到玫瑰芬芳

編譯 姚人杰

科斯坦佐（左）與科埃略（右）演示嗅覺假體的外部組件。在一個完整的系統中，傳感器偵測到氣味后，傳送器會發送一個信號給植入腦內的刺激器

理查德?科斯坦佐（Richard Costanzo）站在一個假人頭顱旁邊，假人頭顱戴著一副裝有電子器件的眼鏡，而科斯坦佐手持一小瓶藍色液體靠近一個極小的傳感器。一盞LED燈發出藍光，然后科斯坦佐的手機顯示出“Windex”（美國莊臣公司出品的一種玻璃清潔劑）。他接著搖動一小瓶紫色液體，LED燈發出紫光，手機上顯示“Listerine”（強生公司旗下的漱口水品牌）。

“最終的模型上不會有思高牌膠帶。”科斯坦佐在弗吉尼亞聯邦大學的實驗室里重新整理設備時如此說道。眼前這臺原型機是他研究了數十年的一個構想“用于嗅覺的神經假體”的部分演示。假人頭顱代表某個因為COVID-19、腦損傷或其他醫學狀況而喪失嗅覺的人類。演示也是有意要炫耀一下傳感器，它與商用電子鼻的傳感器屬于同一類。在最終的產品中，傳感器不會亮起一盞LED燈，而是會給使用者的大腦發送一個信號。

實驗室內，另一個模型展示了構想的下半部分：在那兒，電子鼻的傳感器傳送信號給一個取自人工耳蝸植入體的小型電極陣列。對于聽力減退的人士，人工耳蝸植入體饋送關于聲音的信息給內耳，再傳給大腦。這個植入體差不多就是正常大腦側面嗅球的大小。為何不利用它來傳遞氣味相關信息呢？

科斯坦佐是弗吉尼亞聯邦大學的生理學與生物物理學榮譽退休教授，在20世紀80年代與他人一起創立了該校的嗅覺味覺失調研究中心，這家中心是美國最早出現的嗅覺味覺診所之一。在多年研究嗅覺喪失和調研生物學再生的可能性之后，他在20世紀90年代開始研究一種硬件解決方案。這個研究項目可能成為給科斯坦佐的研究生涯蓋棺定論的一項建樹。

科斯坦佐形容自己是一名電子發燒友，很享受他這些與傳感器和電極打交道的實驗。但研究項目真正有了起色是在2011年，那時他開始與同事丹尼爾?科埃略（Daniel Coelho）討論研究。科埃略是弗吉尼亞聯邦大學的耳鼻喉科學教授，是一名人工耳蝸植入體的專家。兩人立刻認識到，嗅覺假體可能類似于人工耳蝸植入體。科埃略說：“它從實體世界獲取一些東西，轉換為電信號，這些信號再戰略性地瞄準大腦。”2016年，這兩位科研工作者的嗅覺植入體系統被授予美國專利。

2020年上半年，當COVID-19這種新疾病的許多患者覺察到他們喪失了嗅覺和味覺后，科斯坦佐的研究突然受到更多關注。新冠疫情進入第三年，一些患者仍然沒有恢復那些機能。當考慮到還有不少人由于其他疾病、腦損傷和衰老而喪失嗅覺，科斯坦佐的這項小眾技術開始像是一個可行的產品。加入科斯坦佐和科埃略的其他合作者包括一位英國的電子鼻專家，波士頓的多位臨床醫師，印第安納州的一位實業家——一支夢之隊應運而生，他們也許能將構想變成產品。

科斯坦佐說他很謹慎地避免天花亂墜的宣傳報道，不想給外界留下這樣的印象：商品化的裝置隨時可供使用。但他又想給大家提供希望。目前團隊正聚焦于讓傳感器能偵測出更多氣味，以及琢磨如何最好地與大腦交互工作。科斯坦佐說：“我認為，我們離攻克那些難題，還有許多年，但我認為仿生鼻是可以做到的。”

神經假體鼻

對于已經喪失嗅覺的人士，神經假體能夠用技術來代替生理機能。電子鼻的傳感器會偵測氣味，再由處理器發送信號給植入的接收器，隨后植入的電極陣列會采用與特定氣味對應的圖樣來刺激嗅球。

人類嗅覺系統

人類的其他感覺系統發送信號給丘腦，丘腦再將中繼信號傳遞給大腦的其他區域。只有嗅覺系統首先發送信號給參與情緒與記憶的大腦區域。這樣的安排使得嗅覺相當強大。

穆爾黑德在一次頭部受傷后喪失嗅覺，之后他開始支持嗅覺假體技術的研究

人怎么可能喪失嗅覺

斯科特?穆爾黑德（Scott Moorehead）只想教他的6歲大的兒子如何溜滑板。2012年的一個周日，他在印第安納州自家房前車道上演示若干動作，突然滑板撞到一處路面裂縫，他被掀倒在地。“我的后腦勺承受倒地時的沖擊。”他說。他在重癥監護室里待了三天，醫生治療了他的多處顱骨骨折、大量內出血和大腦額葉損傷。

在過了數周和數月后，他的聽力恢復，頭痛消失，興奮增盛和精神錯亂逐漸消失，但他始終沒有恢復嗅覺。

發生在穆爾黑德身上的意外永久地切斷那些從鼻子延伸到嗅球（位于大腦底部）的神經。和他的嗅覺一起失去的，還有他的大部分味覺，只有最基本的味覺幸免于難。他解釋說：“味道主要來自嗅覺。我的舌頭本身僅能品味出甜、咸、辣和苦味。你可以用眼罩蒙住我的眼睛，把10種口味的冰淇淋放在我面前，我品不出它們的區別：嘗起來都是微微的甜味，除了巧克力味冰淇淋帶一點苦味。”

穆爾黑德日益沮喪：不僅僅失去食物的味道，他還錯失了他愛的人們的獨特氣味。還有一次，他對于天然氣的泄漏不知不覺，一直到他妻子回到家，意識到危險，才發出警報。

不僅僅是頭部受傷能夠引起嗅覺缺失癥，還有暴露在某些毒素下和其他許多種醫學病癥都能讓人喪失嗅覺，后者包括腫瘤、阿爾茲海默病和新冠之類的病毒性疾病。嗅覺通常也會隨著年齡增長而衰退。2012年的一項研究中，超過1 200名成年人接受嗅覺測試，年齡在80歲及以上的受試者中，有39%的人有嗅覺機能障礙。

從新冠疫情開始起，嗅覺和味覺的喪失一直是新冠的主要癥狀。目前，新冠引起的嗅覺缺失癥患者只有三種選擇：等待看看嗅覺是否會自行恢復；使用類固醇藥物治療，以減少炎癥，也許能加快康復；或者開始嗅覺復健，患者每天會讓自己暴露于一些熟悉的氣味之下，從而促進鼻子-大腦神經的恢復。如果患者在感覺到癥狀后的數周內尋求藥物治療或嗅覺復健的話，搶在瘢痕組織形成之前，通常效果最好。但即便那么做，這些干預措施也不是對每個人都有用。

2020年4月，弗吉尼亞聯邦大學的嗅覺與味覺診所的科研人員發起了一次針對被診斷患有新冠的成年人的全國性調查，以便確定嗅覺相關癥狀的盛行率和持續時間。他們定期追蹤那些調查對象，在2022年8月，他們發布了調查結果，那些調查對象距離首次被診斷患有新冠已經過去了兩年時間。他們的發現很驚人：38%的調查對象報告嗅覺和味覺完全康復，54%的調查對象報告部分恢復，7.5%的調查對象報告完全沒有恢復。“這是一個嚴重的生活質量問題。”診所主管埃文?賴特（Evan Reiter）說道。

當其他研究人員在研究生物學方式（譬如利用干細胞來再生嗅覺受器和神經）的時候，科斯坦佐相信硬件方式是完全喪失嗅覺人士的唯一解決方案。他說：“當神經通路確實無法再工作后，就不得不用技術來替代它們。”

和大多數嗅覺喪失人士不同，當醫生們告訴穆爾黑德，他無論做什么都恢復不了嗅覺后，他沒有放棄。作為一家店鋪分布于美國43個州的手機零售公司的CEO，他有足夠的財力來投資成功幾率甚小的研究項目。當一位同事告訴他弗吉尼亞聯邦大學的研究工作后，他與研究團隊取得聯系，提出要幫忙。從2015年起，穆爾黑德已經給研究項目投入差不多100萬美元。他也從弗吉尼亞聯邦大學獲得技術許可，創立一家名叫“感覺重建科技”的初創公司。

當新冠來襲時，穆爾黑德看到了機遇。盡管他們離擁有一款可以宣傳的產品還有很遠的路，但他還是急忙為初創公司搭建起網站。他記得自己說過：“民眾正在喪失嗅覺。他們需要知道我們的存在！”

嗅覺是如何工作的

其他感覺也存在相應的神經假體（也被稱為神經義肢）。人工耳蝸植入體是迄今為止最成功的神經技術產品，在全球各地有超過70萬個裝置植入患者耳內。為盲人服務的視網膜植入體早已研發出來（盡管一些仿生視覺系統遭遇了商業困境），科研人員甚至在研究如何恢復義肢用戶和癱瘓人士的觸覺。但長期以來，嗅覺和味覺一直被認為是個過于艱巨的挑戰。

為了明白這一說法，你需要了解人類嗅覺系統驚人的復雜性。當玫瑰的香味飄入你的鼻腔時，氣味分子與嗅覺感受器神經元結合，神經元發出電信號，沿著嗅覺神經上行傳送。嗅覺神經穿過一塊骨板（被稱為篩板），抵達嗅球——前腦中的一個小型神經結構。信息從嗅球先后傳導到大腦支配情緒反應的杏仁核，參與記憶的一個結構海馬體，負責認知處理的額葉皮質。

這些分支的神經連接是氣味有時能以強大的力道來襲，勾起快樂回憶或創傷性事件的原因。“嗅覺系統能夠訪問其他感覺無法訪問的大腦區域。”科斯坦佐說。科埃略說：“大腦連接的多樣性也使人想到，刺激嗅覺系統可能有其他應用，遠遠超出品鑒食物或留意到天然氣泄漏，它可能影響到情緒、記憶和認知。”

因為一些原因，生物系統難以復制。人類的鼻子擁有大約400種不同的、能夠偵測氣味分子的感受器。那些感受器相互協作，使得人類能辨別驚人數目的氣味：2014年的一項研究估計，這個數目在一萬億上下。直到目前，將400個傳感器放到一塊芯片上，再將芯片附著到使用者的眼鏡上的做法仍然不現實。此外，研究者尚未完全明白嗅覺代碼（刺激某些感受器組合，導致大腦感知到氣味）。幸運的是，科斯坦佐和科埃略知道，有人正在研究這兩個難題。

進入鼻腔的氣味分子與嗅覺感受器細胞結合，嗅覺感受器細胞發送信號，穿過篩板，抵達嗅球。信號再從嗅球傳送給大腦

電子鼻和腦刺激的進展

今時今日，電子鼻早已被用于各種各樣的產業、辦公和家居環境——假如你的家里裝有典型的一氧化碳偵測器，那么你就有了一個非常簡單的電子鼻。

“傳統的氣體傳感器是基于金屬氧化物等半導體。”克里希納?佩爾紹德（Krishna Persaud）說道，他是曼徹斯特大學的一位化學感受學教授，業內領先的電子鼻研究者。他也是科斯坦佐和科埃略的顧問。他說，在大多數典型電子鼻裝置中，“當一個分子與半導體材料相互作用，電阻發生改變，然后就能測量電阻的變化。這些傳感器的尺寸在最近二十年里一直在縮小，如今與微芯片一般大小，那使得它們能非常方便地置入小型封裝中”。在弗吉尼亞聯邦大學團隊的早期實驗中，他們使用了一家來自日本的氣體傳感器公司費加羅技研株式會社的現貨傳感器。

佩爾紹德為弗吉尼亞聯邦大學研究團隊擔任電子鼻傳感器方面的顧問

佩爾紹德說，這些現成的商品傳感器的問題在于，它們無法辨別許多種不同氣味。正是因為這樣，他才用導電聚合物之類的新材料做研究，導電聚合物的制造成本低廉，能耗低，能聚合在一個陣列中，提供對于數十種氣味的靈敏度。“對于神經假體，在原則上，容納數百個傳感器可能是可行的。”佩爾紹德說。

第一代的產品不會允許使用者聞出數百種不同氣味。相反，弗吉尼亞聯邦大學的團隊的最初構想是包括一些關系到安全與否的氣味（譬如煙味和天然氣味）和若干愉悅性氣味的感受器。他們甚至能定制神經假體，讓使用者能聞出那些對于他們有特殊意義的氣味。譬如，讓居家烘培師能聞出面包味，或者讓熱衷遠足的人能聞出一片松林的氣味。

將電子鼻技術與最新的神經科技相配對，是科斯坦佐和科埃略目前面臨的挑戰。他們一邊與佩爾紹德合作測試新傳感器，一邊也與波士頓的臨床醫師合作，調研將信號發送給大腦的最佳方法。

弗吉尼亞聯邦大學的團隊用動物實驗奠定了基礎。在2016和2018年用大鼠所做的實驗中，研究表明使用電極直接刺激嗅球表面的點，在嗅球深處的神經元中會產生神經活動圖樣，這些神經元將信息傳遞給大腦的其他部分。研究人員稱呼這些圖樣為“氣味圖”。但是，盡管神經活動表明，大鼠感知到一些東西，但大鼠不可能告訴研究人員它們聞到了什么。

他們下一步是要招募一些能夠對人類志愿者實施類似試驗的合作者。他們一開始找上科斯坦佐的一名昔日學生埃里克?霍爾布魯克（Eric Holbrook）。霍爾布魯克是哈佛醫學院的耳鼻喉科學副教授，麻省眼科耳科醫院的鼻科主任。霍爾布魯克有許多時間都在做竇腔手術，其中包括篩竇腔手術。篩竇腔位于篩板下方，而篩板是一個分隔嗅覺受器和嗅球的骨結構。

霍爾布魯克在2018年發現，在骨骼上放置電極會傳送電脈沖至嗅球。在對清醒患者所做的一次試驗中，五名志愿者中有三人在這樣的刺激中報告氣味感知，所報告的氣味包括洋蔥味、消毒藥水味和腐爛的水果味。盡管霍爾布魯克將這次試驗視為嗅覺植入體系統的一次很好的概念驗證，但他也說穿過骨骼的較差傳導是一個重要的限制因素。“假如我們要提供分離的、獨立的刺激區域，”他說，“就不能隔著骨骼，需要直接刺激嗅球本身。”

將電極布置在嗅球上會是全新的探索領域。“理論上來說，”科埃略說，“有多條抵達嗅球的不同路線。”外科醫生能從上至下穿過大腦直抵嗅球，或者穿過眼窩側向靠近嗅球，抑或由下往上穿過鼻腔，穿過篩板，抵達嗅球。科埃略解釋說，鼻外科醫生經常做涉及穿透篩板的低風險手術。“新面臨的問題不是如何抵達嗅球或事后清理，”他說，“問題在于如何將植入的異物留在那兒卻不引發問題。”

另一種策略會完全跳過嗅球，轉而刺激大腦中接收嗅球發來信號的“下游”部分。擁護這一方法的醫生是科斯坦佐的另一位學生馬克?理查森（Mark Richardson），麻省總醫院的功能神經外科主任。理查森常常讓癲癇病人在大腦植入電極的情況下住院多日，那樣醫生就能確定病人癲癇發作與哪些大腦區域有關，然后就能制定外科手術治療方案。然而，在這些病人等待手術的時候，他們常常被招募參與神經科學研究。

為了對科斯坦佐和科埃略的研究作出貢獻，理查森的團隊要求監控病房的癲癇病人嗅聞一根浸透某種氣味（譬如薄荷味、魚味或香蕉味）的氣味棒。“他們腦中的電極顯示嗅聞氣味導致的神經活動的圖樣，這些神經活動出現在我們預料中的區域，但也出現在我們沒料到的區域中。”理查森說。為了更好地理解大腦的反應，他的團隊剛開始了另一輪實驗，利用了一種叫做“嗅覺計”的工具，這個工具會更加精確地掐準時間，釋放出一陣陣氣味。

一旦研究者搞清大腦的哪些區域隨著響應某種氣味（譬如薄荷味）的活動而“點亮”，他們就能嘗試用電來刺激那些大腦區域，希望借此生成相同的感覺。“以現有的技術，我想我們更可能用腦刺激，而不是嗅球刺激來誘發氣味感知。”理查森說。他指出，早已有獲得批準的用于腦刺激的植入體，使用這樣的裝置會讓監管路徑變得更容易。然而，大腦內氣味感知的分布式特性造成一個新的難題：一個使用者很可能會需要多個植入體來刺激不同區域。“我們也許需要迅速地接連刺激不同位置，或者同時刺激多個位置。”他說道。

通往商用裝置之路

歐盟正在資助歐洲的一個嗅覺植入體項目恢復嗅覺缺陷者的氣味偵測和識別（ROSE）。該項目發起于2021年，共有七家來自歐洲各地的研究機構參與。

托馬斯?胡梅爾（Thomas Hummel）是德累斯頓工業大學的嗅覺和味覺診所的所長，合作項目的一名成員。他說ROSE研究人員正在與法國數字嗅覺公司阿里巴勒合作，制造一種用于氣味分析的微型傳感器。合作方目前在做刺激嗅球和前額葉皮質的實驗。“裝置所需要的所有部件都早已存在，”他說，“難點在于將它們組合在一起。”胡梅爾估計，合作研究項目能在5年到10年內帶來一款商用產品。“問題在于花多少心血以及資金。”他說。

電子鼻專家佩爾紹德說，神經假體在商業上是否可行，目前無法給出定論。他說：“一些嗅覺缺失癥患者會不惜一切代價來找回嗅覺。鑒于外科手術和植入體總是帶有一定的風險，問題在于是否有足夠多的這類人士為仿生鼻裝置創造出市場。”

弗吉尼亞聯邦大學的研究人員早已與來自美國食品藥品管理局（FDA）的監管者有過非正式會晤，開始植入式醫療器材批準流程的早期步驟。但穆爾黑德這位傾向于務實的投資者說，這支夢之隊或許無法將這項技術一直帶到終點線（獲得FDA批準的商用系統）。他指出，多家現有的醫療植入體公司擁有那方面的專長，譬如在人工耳蝸植入體市場占據優勢地位的澳大利亞科利耳公司。“假如我能把項目發展到一定階段，吸引到一家業內大公司，假如我能為它們排除一些風險，那將會是我的最佳努力。”穆爾黑德說。

科斯坦佐說，他的最終目標是恢復患者的嗅聞和品味的能力。但在達到最終目標之前，他能給予那些患者一些別的東西。他常常接到絕望的嗅覺缺失癥患者打來的電話，他們從媒體上發現了他的研究工作。科斯坦佐說：“他們十分感激有人在致力于嗅覺喪失的解決方案。我的目標是為這些患者提供希望。”

資料來源 IEEE Spectrum