基于OpenFDA數據庫的烏司奴單抗不良事件信號檢測與分析 Δ

徐 婷，陳輝清（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院藥學部，廣州 510120）

烏司奴單抗是全球首個全人源化“雙靶向”拮抗白細胞介素（interleukin，IL）-12/23的單克隆抗體，其可通過抑制IL-12/23的共同亞基p40亞單位，從而阻斷由IL-12和IL-23介導的T輔助細胞1（T helper，Th1）和Th17分化及后續(xù)級聯(lián)炎癥反應[1]，是一種具有全新作用機制的炎癥靶向生物制劑。烏司奴單抗于2009年獲得美國FDA批準上市用于治療銀屑病，目前美國FDA和歐洲藥品管理局已批準烏司奴單抗用于克羅恩病的治療。

烏司奴單抗上市后，基于其對銀屑病和克羅恩病良好的臨床治療效果，該藥獲得了包括美國皮膚科學會[2]、美國胃腸病協(xié)會[3]和我國相關指南共識[4-5]的共同推薦，目前已在全球近90個國家或地區(qū)獲批使用，累計超過200萬患者接受了該藥的治療。根據目前的臨床研究及隨訪結果顯示，烏司奴單抗最常見的不良反應為鼻咽炎和頭痛，發(fā)生率約為5%～10%[6]。烏司奴單抗雖然在國外已使用多年，但在國內從2019年才開始上市用于治療成年中重度斑塊狀銀屑病，2020年5月才獲批用于治療克羅恩病。持續(xù)關注烏司奴單抗的不良事件（adverse event，AE），有助于藥品安全性的評估和臨床決策。

美國FDA公共數據開放項目（FDA public data program，OpenFDA）是一項美國FDA的公共數據開放項目，本研究以OpenFDA數據庫為基礎，對烏司奴單抗相關AE進行檢索和分析，以期為該藥的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來自OpenFDA，其藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）的原始數據由美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫導入。FAERS數據庫收集了由不同地區(qū)醫(yī)療保健專家、制藥廠家、患者等自發(fā)上報的AE報告，其數據每季度更新，信息量大，可有效支持藥品上市后安全的風險監(jiān)測及評價。

1.2 相關AE報告檢索

本研究通過OpenFDA的開放應用程序接口獲取數據庫中2009年9月25日至2021年12月30日烏司奴單抗的AE報告信息，以“烏司奴單抗”為目標藥品，提取以通用名“ustekinumab”和商品名“Stelara”為首要懷疑藥物的報告，并根據相應字段對AE的報告年度、患者首次出現AE的年齡、性別、上報人職業(yè)、上報國家、藥品適應證和AE類型進行檢索，獲取數據并進行分析。

1.3 ADR信號檢測與數據分析

表1 比例失衡法四格表

2 結果

2.1 AE報告年度分布情況

檢索結果顯示，從2009年9月25日到2021年12月30日FDA共收到烏司奴單抗的AE報告62 356份。自2009年獲美國FDA批準以來，烏司奴單抗相關AE記錄基本呈逐年增長的趨勢。

2.2 烏司奴單抗AE報告的基本情況

62 356份烏司奴單抗AE報告中，男性患者（32 295份，51.79%）略多于女性（24 634，39.51%）；患者首發(fā)AE年齡以18～64歲為主；AE報告人中消費者或非醫(yī)務人員居多，為38.59%；上報國家以美國為主，占51.74%；適應證以銀屑病（39.12%）、克羅恩病（23.23%）為主，出現嚴重AE的占59.44%；轉歸情況報告數據缺失較多（56.54%）。結果見表2。

表2 烏司奴單抗AE報告的基本情況（n＝62 356）

2.3 烏司奴單抗ADR信號檢測結果

采用ROR法和PRR法對報告例數排名前100位的AE進行信號檢測，將同時符合ROR法與PRR法信號判定原則的信號列出，經篩選并排除產品問題、中毒及操作失誤、并發(fā)癥等與ADR無關的信號后，共生成31個可疑信號，其中說明書未收錄的可疑信號14個，具體見表3。31個可疑信號中，下呼吸道感染、蜂窩織炎、鼻竇炎、鼻咽炎、銀屑病等出現信號，與說明書提及的ADR基本一致，但說明書中未提及的ADR信號——肝酶升高、基底細胞癌、心包炎、天皰瘡、脫發(fā)、滑膜炎、舌痛等，也值得引起重視。

表3 各SOC分類中烏司奴單抗的信號檢測結果

3 討論

3.1 烏司奴單抗AE報告特點分析

本研究基于OpenFDA提取的烏司奴單抗AE報告呈逐年增加趨勢，這可能與全球銀屑病和克羅恩病患病人數逐年增加、國內外各指南和共識的推薦以及各國批準和擴大烏司奴單抗的適應證有關。截至本研究檢索時間，烏司奴單抗AE報告數共62 356份，其中AE上報人群男性多于女性（51.79% vs 39.51%），可能與本藥適應證之一克羅恩病發(fā)病性別男性略多于女性（男女比約為1.5∶1）有一定關系[8]。AE報告主要發(fā)生于成人患者，年齡在18～64歲（43.55%），65歲及以上的老年患者占比僅9.64%。這與文獻及指南報道本藥的2種適應證的發(fā)病年齡特點基本一致：克羅恩病最常發(fā)生于青壯年，發(fā)病高峰年齡為18～35歲[8]；銀屑病可發(fā)生于任何年齡，但2/3的患者在40歲前發(fā)病[9]。

上報國家主要是美國，其次是加拿大、英國、法國，推測這與FDA數據庫來源及烏司奴單抗在不同國家的上市時間相關。在亞洲地區(qū)，該藥在韓國報告AE109例，日本報告17例，中國上報9例，亞洲人群用藥后數據缺失嚴重，提醒藥師對亞洲人群用藥安全性分析時應充分評估風險。上報人群主要是消費者或非醫(yī)務人員（38.59%），說明國外消費者對ADR較為重視。研究數據顯示，去除部分用藥適應證項缺失的報告，報告中使用烏司奴單抗的適應證與國內外批準的適應證基本一致，說明該藥的臨床使用較規(guī)范。報告中嚴重AE占比59.44%，雖不排除與人們更重視嚴重AE的上報以及部分因本身疾病進展或治療失敗的AE被納入有關，但仍提示臨床在使用中應持續(xù)關注烏司奴單抗的AE結局，謹慎用藥并警惕嚴重ADR的發(fā)生。在AE轉歸方面，大多數未報告患者轉歸，數據缺失較為嚴重；在已知的轉歸情況中，大多預后良好，致死和后遺癥的占比較小（均小于2%）。

3.2 烏司奴單抗?jié)撛贏DR信號挖掘結果

同時以ROR和PRR作為信號檢出條件，對報告例數排名前100位的AE進行信號檢測后，共獲得31個烏司奴單抗ADR信號。按照MedDRA將31個潛在ADR信號對應其主SOC后，發(fā)現其主要集中于感染及侵染類疾病（9個）、全身性疾病及給藥部位各種反應（5個）、皮膚及皮下組織類疾病（4個）、各種肌肉骨骼及結締組織疾病（4個）等。

3.2.1 感染及侵染類疾病 感染和惡性腫瘤風險是任何新型免疫抑制劑ADR監(jiān)測的重要關注點。本研究發(fā)現，烏司奴單抗在感染及侵染類疾病中檢出的ADR信號最多，與說明書一致。2019年美國FDA批準了烏司奴單抗說明書對于ADR的修訂，增加了下呼吸道感染（包括機會性真菌感染和肺結核）。由于本文僅對報告例數排名前100位的AE進行信號檢測，因此未能篩選到關于結核的ADR信號。但臨床使用本品治療前和治療期間均應定期評估患者是否存在結核病的風險因素，并檢測是否存在活動或潛伏性感染。

3.2.2 良性、惡性及性質不明的腫瘤 腫瘤風險也是新型免疫抑制劑ADR監(jiān)測的重要關注點。由于臨床研究階段，部分接受烏司奴單抗的患者出現了皮膚及非皮膚惡性腫瘤，但因樣本數過少，尚不能表明烏司奴單抗有惡性腫瘤發(fā)生風險。因此，說明書建議對所有患者，尤其是60歲以上的患者、有長期免疫抑制劑治療史的患者或有補骨脂素光化學療法治療史的患者，應監(jiān)測其是否出現非黑色素瘤皮膚癌等不良反應。本研究在良性、惡性及性質不明的腫瘤SOC中共檢測到2個ADR信號——基底細胞癌（a=458，PRR=9.92，ROR=9.98）和鱗狀細胞癌（a=248，PRR=8.27，ROR=8.30）。提醒在未來的臨床應用中應繼續(xù)評估烏司奴單抗引發(fā)上述腫瘤的風險。既往有惡性腫瘤病史者，需在全面評估腫瘤性質和復發(fā)風險后，方可考慮使用烏司奴單抗治療，在治療期間和治療后均需嚴密隨訪。

3.2.3 皮膚及皮下組織類疾病 在皮膚及皮下組織類疾病中，檢測到關于天皰瘡的強ADR信號（a=904，PRR=46.79，ROR=47.46）。一項治療銀屑病生物制劑誘發(fā)的大皰性類天皰瘡的系統(tǒng)評價認為，目前用于治療銀屑病的生物制劑中，烏司奴單抗誘發(fā)天皰瘡的風險最高[10]。該系統(tǒng)評價中共有6例接受烏司奴單抗治療的銀屑病患者被誘發(fā)了大皰性類天皰瘡AE，平均潛伏期為（28.66±26.27）周（P=0.09）。因此，在使用生物制劑治療銀屑病患者時，藥物誘發(fā)的大皰性類天皰瘡可能是一項需要關注的重要AE。在開始生物治療之前，建議對銀屑病患者的大皰性疾病既往史進行仔細篩查，并進行基線免疫學評估。在皮膚及皮下組織類疾病中檢測到的另一項新的ADR信號是脫發(fā)。目前關于烏司奴單抗引起脫發(fā)的ADR僅檢索到一些病例報道，例如使用烏司奴單抗治療期間出現額葉纖維化脫發(fā)[11]或斑禿[12]的報道，但其他一些研究則認為使用烏司奴單抗可以治療斑禿[13]或逆轉一些使用生物制劑（特別是腫瘤壞死因子α拮抗劑）誘發(fā)的脫發(fā)[14]。因此，對于接受銀屑病生物療法的患者，強烈建議在使用過程中尤其是長療程應用烏司奴單抗過程中，應密切監(jiān)測皮膚狀態(tài)和脫發(fā)情況的改變。

3.2.4 肝膽系統(tǒng)疾病 雖然檢測到新的ADR信號——SOC肝酶升高（a=1 302，PRR=6.92，ROR=7.04）和肝硬化（a=305，PRR=5.46，ROR=5.48），但據國外的一項回顧性分析報道，接受烏司奴單抗治療52周后（n=44）僅在6名患者中觀察到轉氨酶升高，且沒有觀察到嚴重的高轉氨酶血癥病例[15]。國內的一項真實世界研究也報道了中度至重度斑塊型銀屑病患者（n=72）在接受烏司奴單抗治療24周后，僅4.2%的患者在使用過程中出現輕度肝功能異常且可恢復[16]。整體而言，目前認為烏司奴單抗引起的相關肝損傷較為輕微，但仍需要在臨床使用過程注意監(jiān)測。

3.2.5 心臟器官疾病 臨床研究顯示，烏司奴單抗不增加中重度銀屑病患者嚴重心血管事件的發(fā)生風險[17]。本研究數據結果基本與上述研究結果一致。僅在心臟器官疾病SOC中，新檢測到心包炎（a=831，PRR=27.35，ROR=27.70）1個ADR信號。曾有文獻報道治療銀屑病的腫瘤壞死因子α抑制劑英夫利昔單抗可誘發(fā)心包炎[18]。但檢索藥物上市前后的臨床研究報道，均未見心包炎不良反應報道，因此烏司奴單抗與誘發(fā)心包炎之間的因果關系還需獲得臨床的進一步驗證。

3.2.6 全身性疾病及其他 在全身性疾病及給藥部位各種反應中，檢測到治療失敗（a=1 333，PRR=6.84，ROR=6.99）、全身狀況惡化（a=1 035，PRR=3.35，ROR=3.39）、病情惡化（a=1 747，PRR=2.25，ROR=2.29）等信號。截至目前，烏司奴單抗被證實在銀屑病和克羅恩病的治療中療效優(yōu)異，適用于對環(huán)孢素、甲氨蝶呤或補骨脂素光化學療法等其他系統(tǒng)性治療不應答的銀屑病患者以及對腫瘤壞死因子α拮抗劑應答不足或失應答的克羅恩病患者。真實世界研究證實，烏司奴單抗的藥物留存率高于腫瘤壞死因子α拮抗劑和IL-17抑制劑[19]，但仍有少部分患者對于烏司奴單抗可能治療無應答或逐漸失去應答。對于這部分患者，目前有研究表明通過增加給藥劑量以及縮短給藥間隔，可以改善治療效果[20-21]。

此外，還檢測到類風濕性關節(jié)炎、滑膜炎等ADR信號，不排除與本身疾病治療無效引起的重疊信號或與患者伴發(fā)的疾病相關；還檢測到舌痛的ADR信號，警示臨床工作者應關注患者是否出現此類AE，并及時采取相應的臨床干預。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）FAERS數據庫為自發(fā)呈報，上報人員素質參差不齊、數據模糊且不規(guī)范，因此可能引起分析偏倚；（2）本研究僅對報告數前100位的AE進行了檢測分析，部分說明書中收錄的ADR未涵蓋，如間質性肺炎、嗜酸性粒細胞肺炎和隱源性機化性肺炎；（3）ROR法和PRR法僅能得到目標藥物與目標AE的統(tǒng)計學關聯(lián)，因此挖掘結果只能提示ADR風險增加的潛在可能，其因果關系還需進一步臨床驗證；（4）由于利用OpenFDA獲取的數據只能看到結果，沒有原始信息，無法對患者的合并用藥、用量劑量、療程、并發(fā)癥等因素進行進一步分析，因此篩選出的新的ADR信號還需要進一步的臨床實踐用藥觀察來進行評估和驗證。

綜上所述，本研究通過ROR法和PRR法對烏司奴單抗上市后的AE數據進行了挖掘和分析，預測出其潛在的肝酶升高、天皰瘡、脫發(fā)、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、心包炎等ADR信號，希望能為烏司奴單抗用藥提供真實世界研究的安全性數據補充。在該藥臨床應用中，除說明書提及的ADR外，還應密切關注患者的肝功能、皮膚狀態(tài)、脫發(fā)情況以及心血管相關風險，并積極采取預防措施，保證患者用藥安全。