左乙拉西坦對比丙戊酸治療兒童癲癇有效性和安全性的Meta分析 Δ

李蕊 ，劉暢 ，徐魯杰 ，劉璐 ，閆美興 （1.中國海洋大學醫藥學院，山東 青島 66003；.青島婦女兒童醫院藥學部，山東 青島 66000）

癲癇是神經系統常見的疾病之一，具有遺傳性、反復發作等特點，是僅次于頭痛的第二大神經科常見病。我國900萬癲癇患者中，有70%～80%為兒童患者[1]。目前，治療兒童癲癇仍以口服抗癲癇藥物為主，丙戊酸鈉（valproate，VPA）是抗癲癇的代表藥物，對多種類型的癲癇均有較好的治療效果，臨床應用較為廣泛，但長期服用容易引起多種不良反應，如記憶力減退、血液系統病變、肝功能異常、內分泌紊亂等，嚴重影響兒童的成長發育，因此VPA用于兒童癲癇存在一定局限性，其臨床應用價值也存在爭議[2]。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是一種新型的抗癲癇藥物，除用于難治性癲癇的加用治療外，其適應證已擴展到新發癲癇的單藥治療。該藥的耐受性較好，安全性較高，且能迅速穩定血藥濃度，給癲癇的臨床治療提供了更多選擇[3]。近年來，很多學者對LEV和VPA治療兒童癲癇的有效性進行了比較，但結論存在爭議，如曹現芳[4]研究結果顯示，VPA的療效更好，在臨床上更具優勢；智常青等[5]研究發現，LEV的療效顯著高于VPA。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了LEV和VPA治療兒童癲癇的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的患兒為年齡小于18歲的兒童癲癇患者，癲癇發作類型不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患兒給予LEV，對照組患兒給予VPA；兩組用藥的劑型、劑量均不限。

1.1.4 結局指標 本研究的結局指標包括：（1）有效率；（2）不良反應總發生率及具體不良反應發生率，如惡心嘔吐、嗜睡、皮疹、頭暈頭痛、情緒異常、食欲不振等。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準為：（1）重復文獻；（2）綜述；（3）僅為研究方案或單純介紹分析理論的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文檢索詞包括“兒童”“小兒”“嬰兒”“幼兒”“嬰幼兒”“青少 年 ”“新生兒 ”“癲癇”“癲癇發作”“癲癇先兆 ”“癲癇性發作”“喚醒期癲癇”“左乙拉西坦”“開浦蘭”“左浦蘭”“丙戊酸鈉”“丙戊酸”“丙基戊酸鈉”“二丙基乙酸”“雙丙戊酸鈉”“德巴金”“典泰”等；英文檢索詞包括“epilepsy”“seizure disorder”“awakening epilepsy”“infant”“adolescent”“kid”“teen”“youth”“child”“children”“levetiracetam”“keppra”“UCB L059”“UCB 6474” “UCB L060”“valproate acid”“2 propylpentanoic acid”“divalproex”“depakene” “divalproex sodium” “semisodium valproate”“vupral” “propylisopropylacetic acid”等。檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年10月1日。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由3名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，如意見不一致時，則通過協商解決或由第三方裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、患兒例數、性別、年齡、平均病程、療程、干預措施、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，具體包括隨機分組方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚來源；每項分為低風險、高風險和不清楚[6]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量使用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性分析，當P≥0.1、I2＜50%時，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并對異質性進行敏感性分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻6 166篇，經閱讀標題、摘要、全文后，最終納入33篇文獻[4-5，7-37]，共計3 116例患兒，其中試驗組1 548例，對照組1 568例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本情況見表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

續表1

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究均為RCT[4-5，7-37]。15項研究報道了序列產生的 方 法[7-9，12，19，23，25，27-33，35]；2 項研 究 報道了 分 配隱藏[7-8]；2項研究描述了盲法[7，17]；3項研究描述了對研究結 局 的 盲 法 評 價[7-8，17]；28項 研 究 結 果 數 據 完整[4-5，7-16，18-23，25-26，28，30-32，34-37]；14 項 研 究 選 擇 性 報 道 結局[4，7-9，11，13，19，21，25-26，28，30，32，35]；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖2 風險偏倚條形圖

圖3 風險偏倚圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 32 項研究報道了有效率[4-5，7-33，35-37]。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 1，I2=56%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的有效率顯著高于對照組[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.003]。

圖4 兩組患兒有效率的Meta分析森林圖

按療程的不同進行亞組分析結果顯示，治療1個月時，兩組患兒的有效率比較，差異無統計學意義[RR=1.12，95%CI（0.98，1.29），P=0.10]。治療3個月時，兩組患兒的有效率比較，差異無統計學意義[RR=1.01，95%CI（0.90，1.14），P=0.84]。治療6個月時，試驗組患兒的有效率顯著高于對照組[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.005]。結果見圖5。

圖5 不同療程亞組有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應總發生率 27項研究報道了不良反應總發生率[4-5，7，9-11，13-28，30，32，34-35，37]。各研究間無統計學異質性（P=0.28，I2=12%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的不良反應總發生率顯著低于對照組[RR=0.50，95%CI（0.41，0.61），P＜0.000 01]。

圖6 兩組患兒不良反應總發生率的Meta分析森林圖

2.3.3 具體不良反應發生率 試驗組患兒的惡心嘔吐發生率顯著低于對照組（P＜0.05），但兩組患兒的皮疹、嗜睡、情緒異常、食欲不振、頭暈頭痛等發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 兩組患兒具體不良反應發生率的Meta分析結果

2.4 敏感性分析

以有效率為指標進行敏感性分析，在逐一剔除文獻后，Meta分析結果的異質性差異均無統計學意義。當剔除曹現芳[4]、馮枚等[11]、呂永剛[16]時，Meta分析結果的異質性變化相對較大，提示這3篇文獻可能為異質性的主要來源。將上述3篇文獻剔除后再進行Meta分析，結果顯示，試驗組患兒的有效率仍顯著高于對照組[RR=1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.000 01]，與剔除前一致，提示Meta分析結果穩定可靠。

2.5 發表偏倚分析

以有效率和不良反應總發生率為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點分布相對對稱，極少數研究散點散落分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。結果見圖7。

圖7 發表偏倚分析的倒漏斗圖

3 討論

LEV作為目前公認的新型抗癲癇藥物，具有全新的抗癲癇機制和良好的藥動學特性，口服給藥吸收迅速，生物利用度可達95%以上，且與其他抗癲癇藥物聯合使用時不良反應較少[38]。LEV最常見的不良反應有嗜睡、頭暈、情緒異常等，但對患兒的認知功能、肝腎功能的影響較小，經過劑量調整不良反應可以逐漸消失，未見有嚴重不良反應發生[39]。相較于VPA，LEV不需要經肝臟代謝，代謝產物無藥理活性，通過腎臟排出體外，長期使用不易發生肝、腎功能損害，且藥物相互作用較少，耐受性更好[40]。王冬[27]研究發現，LEV治療多種類型兒童癲癇的有效率為95.71%，顯著高于VPA的85.71%，且LEV可以更好地抑制大腦癇樣放電，改善腦電圖；李振宏等[24]研究發現，LEV治療伴中央-顳區棘波兒童良性癲癇的有效率高于VPA；梁明娟等[41]對LEV仿制藥替代原研藥治療兒童癲癇的研究發現，二者有效性及安全性相當。

本研究結果顯示，試驗組患兒的有效率顯著高于對照組，且不同療程的亞組分析結果顯示，治療1、3個月時，兩組患兒的有效率比較，差異均無統計學意義；治療6個月時，試驗組患兒的有效率顯著高于對照組。這提示，癲癇作為一種慢性疾病，因病程長、易反復、難治愈、病因復雜，多種癲癇類型之間還可能相互轉化，因此建議根據病情適當延長用藥療程。本研究結果還顯示，試驗組患兒的不良反應總發生率、惡心嘔吐發生率均顯著低于對照組，但兩組患兒的皮疹、嗜睡、情緒異常、食欲不振、頭暈頭痛等發生率比較，差異均無統計學意義。這提示，LEV在消化系統中的安全性較好，但臨床使用LEV時應密切關注患兒的情緒及精神狀態。敏感性分析結果顯示，曹現芳[4]、馮枚等[11]、呂永剛[16]3篇文獻可能是結果異質性的主要來源；發表偏倚分析結果顯示，本研究存在發表偏倚的可能性較小。

綜上所述，LEV和VPA治療兒童癲癇的短期療效（1、3個月）相當，LEV的長期療效（6個月）更好；且LEV在消化系統中的安全性較好。本研究的局限性為：（1）納入的中文文獻較多，所得結果可能較為片面；（2）少數文獻樣本量較少，所得結果具有一定的偶然性；（3）多數文獻未提及癲癇的發作類型，疾病的嚴重程度可能影響結果的可靠性。故本研究所得結論有待更多大樣本、多中心RCT進一步證實。