血小板減少的房顫伴動脈粥樣硬化患者的抗栓治療管理策略及文獻分析 Δ

黃永佳 ，丁玲 曾芳 ，劉潔 李金豆 ，劉易慧 （.重慶市江津區中心醫院藥學部，重慶 4060；.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 400；.重慶市江津區中心醫院胃腸外科，重慶4060）

抗栓治療是房顫伴動脈粥樣硬化患者藥物治療的基石，可以有效預防心房血栓形成和動脈管腔狹窄引起的不良心腦血管事件。抗栓治療包括抗凝和抗血小板治療。出血是抗栓治療的常見不良反應。血小板與人體的凝血功能密切相關，血小板數量減少過多可引起嚴重的出血風險，但這并不會減少血栓栓塞性疾病中血栓形成的風險[1]，因此平衡血栓-出血風險成為了臨床抗栓治療的難題。國家衛生健康委等發布的《關于加強醫療機構藥事管理 促進合理用藥的意見》指出，臨床藥師要積極參與臨床治療，為住院患者提供用藥醫囑審核、參與治療方案制定、用藥監護等服務，且在疑難復雜疾病的多學科診療過程中，必須要有臨床藥師參與，為醫師提供精準化用藥建議[2]。有研究顯示，臨床藥師參與抗栓治療可以降低患者的醫療成本、縮短住院時間、提高抗栓治療的安全性和有效性[3-5]。本文報道了臨床藥師參與1例血小板減少的房顫伴動脈粥樣硬化患者的抗栓治療、評估患者的血栓-出血風險、協助臨床醫師為患者制定個體化抗栓治療方案及藥學監護計劃的全過程，以期為血小板減少的房顫伴動脈粥樣硬化患者的臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男性，68歲，身高176 cm，體質量86 kg，于2022年3月16日因“間斷心慌、頭暈10余年，加重半月”入華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科住院治療。患者訴10余年前，出現間斷心慌、頭暈，發作無明顯規律，未就醫。2016年患者體檢發現房顫，于外院就診，口服胺碘酮等藥物2個月，癥狀無明顯改善，故自行停藥。2022年3月1日患者因心慌加重，影響睡眠，遂入院治療。

既往史：間斷心慌、頭暈10余年，血小板減低病史10余年，最低值55×109L-1，偶爾有鼻出血、痰中帶血、雙下肢瘀點現象，目前已服用復方皂礬丸（1.4 g/次，每日3次）和咖啡酸片（0.3 g/次，每日3次）3個月。患者有飲酒史10余年，平均每周100 mL，于2022年2月戒酒。10余年前顱腦手術病史。輔助檢查結果如下：2022年3月14日華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院門診心臟超聲提示雙房增大，主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣輕度關閉不全，升主動脈增寬，心律不齊；18導聯心電圖示快速型心房顫動，ST-T段改變；血常規示血小板計數66×109L-1，血小板壓積0.05%，余正常。

入院診斷：（1）心房纖顫；（2）血小板減少；（3）ST-T段改變。

2 主要治療過程

2022年3月16日，臨床醫師在臨床藥師的協助下充分評估患者的血栓-出血風險后，予以全劑量貝米肝素鈉注射液（2 500 U/次，每12 h 1次）抗凝，鹽酸決奈達隆片（400 mg/次，每日2次）控制心率和琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg/次，每日1次）降低心率。由于患者病情突發加重半月，夜間發作明顯，心電圖示有ST-T段改變，故臨床醫師根據經驗判斷不排除急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）可能，遂建議加用吲哚布芬片（100 mg/次，每日2次）和硫酸氫氯吡格雷片（75 mg/次，每日1次）抗栓，阿托伐他汀鈣片（20 mg/次，每晚1次）調脂，并擇期行冠狀動脈造影術。針對血小板減少，臨床醫師予以復方皂礬丸（1.4 g/次，每日3次）、咖啡酸片（0.3 g/次，每日3次）和升血小板膠囊（1.8 g/次，每日3次）。3月17日，輔助檢查結果如下：血小板計數70×109L-1，血小板壓積0.07%，血小板平均分布寬度12.0%，尿潛血（+），大便隱血弱陽性，血小板特異性抗體陰性，N-末端腦鈉肽前體716 pg/mL。檢查結果提示，該患者出血風險較高，臨床藥師查房時對患者進行用藥指導并告知患者密切監護出血征象；同時建議臨床醫師必要時停用吲哚布芬片，降低抗栓強度。但臨床醫師考慮該患者尚未排除ACS，血栓負荷較重，故暫未采納臨床藥師建議。3月18日，患者訴用藥后出現腹瀉，臨床藥師根據該患者服用藥品的結構、腹瀉與用藥時間的相關性等，綜合考慮為升血小板膠囊引起的不良反應可能性大，建議停用，臨床醫師采納建議。同日查血小板計數為66×109L-1，血小板壓積0.07%，血小板平均分布寬度12.3%，下肢動靜脈超聲示雙下肢散在細小粥樣硬化斑塊形成，經食道超聲檢查示左心房、左心耳未見明顯血栓，顱腦CT示雙側大腦半球散在腔隙性腦梗死、輕度腦萎縮、右側骨瓣修補術后。3月20日，患者行冠狀動脈造影術，術中使用肝素鈉注射液抗凝，造影結果顯示冠狀動脈狹窄30%～40%，診斷為冠狀動脈粥樣硬化。3月21日，患者心慌、頭暈癥狀好轉，按其意愿保守治療房顫。根據2018年美國胸科醫師學會《心房顫動的抗栓治療：胸科指南和專家小組報告》[6]，該患者卒中風險CHA2DS2-VASc評分為1分（年齡65～74歲），出血風險HAS-BLED評分為2分（年齡≥65歲、存在出血傾向），對于男性非瓣膜性房顫患者卒中風險CHA2DS2-VASc評分為1分的患者（中度卒中風險），可考慮預防性進行抗凝治療或擇期抗凝治療。加之該患者冠狀動脈造影結果顯示狹窄程度為輕度，未達到冠心病診斷標準，無須長期抗栓治療。臨床藥師建議出院抗栓治療方案為單用抗凝或擇期抗凝（一旦CHA2DS2-VASc評分≥2分）。臨床醫師考慮該患者目前血小板減低、尿潛血（+）和大便隱血弱陽性，故選擇擇期抗凝治療，并囑出院帶藥：琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg/次，每日1次；阿托伐他汀鈣片20 mg/次，每晚1次。

3 抗栓治療分析

3.1 血小板減少的病因分析

正常血小板計數范圍為（150～450）×109L-1，對于血小板計數為（100～150）×109L-1的患者是否被診斷為真正或臨界血小板減少癥存在爭論[7]。有研究認為，血小板計數為（100～150）×109L-1的患者大多數無癥狀，只有較小比例的患者出現了免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）[8]。美國血液學會將原發性ITP（又稱特發性或孤立性血小板減少癥）定義為血小板計數＜100×109L-1且不存在可能與血小板減少癥相關的其他原因或疾病，從而為病理性低血小板計數設置了一個限值[9]。

血小板減少的潛在發生機制主要包括血小板分布異常（如脾臟腫大、血液稀釋等）、骨髓生產不足（肝病、血液系統疾病等）和外周破壞增加（原發性/繼發性ITP、肝素誘導的血小板減少等）[7]。原發性ITP是一種復雜的多種機制共同參與的獲得性免疫性疾病，該病的發生是由于患者對自身血小板抗原免疫失耐受，產生體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞和血小板生成受抑，最終導致血小板減少[7]。本研究中，該患者血小板減低10余年，最低為55×109L-1，偶有鼻出血、痰中帶血、雙下肢瘀點現象，無肝、脾、淋巴結腫大；服用復方皂礬丸和咖啡酸片3個月后，復查血小板計數為（66～70）×109L-1，血小板特異性抗體陰性，既往無慢性感染和長期用藥史，臨床醫師考慮為原發性ITP可能性大。

3.2 血小板減少與出血風險

血小板減少是出血的危險因素，但不是血小板減少癥患者出血風險的唯一決定因素。當血小板計數為50×109L-1時，患者的毛細血管脆性增高，微小的創傷或僅血壓升高即可使之破裂而出現小的出血點[7]。血小板維持血管壁完整性的機制尚未完全闡明。有研究認為，血小板釋放的具有穩定內皮屏障的物質（如1-磷酸鞘氨醇）和生長因子（如血管內皮生長因子、血小板源生長因子）有利于受損血管的修復[10-11]。血小板計數＜（20～30）×109L-1時，皮膚黏膜出血風險明顯增加；＜（10～20）×109L-1時，可致嚴重出血，包括胃腸道大出血、顱內出血；＜10×109L-1且就診時已存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發生新的需治療的出血癥狀，為重癥血小板減少[7]。對于遺傳性血小板疾病、血液病等導致的血小板減少，其出血風險可能受血小板減少和功能受損雙重影響，因此對于血小板減少患者的出血風險，應綜合分析其病理生理狀態、合并疾病、治療用藥等因素。此外，對于血小板減少合并抗栓治療適應證的患者（如本文中的房顫伴動脈粥樣硬化患者），血小板減少不會降低其血栓形成或復發風險；但當血小板計數＜50×109L-1時，抗栓治療的出血風險可能會增加[1]。因此，準確評估患者的血栓-出血風險以調整抗栓治療方案是臨床治療的一大挑戰。

3.3 血小板減少的房顫伴冠心病患者的抗栓治療管理

根據2020年歐洲心臟病學會《非持續ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南》[12]，對于房顫伴ST段抬高型ACS患者，推薦住院期間抗栓治療方案為抗凝藥物聯合雙聯抗血小板藥物，持續1周或1個月（高血栓風險），后改為抗凝藥物聯合1種抗血小板藥物至6個月（高出血風險）或12個月，之后再單用抗凝藥物維持治療。但該指南未對血小板減少這一特殊人群的抗栓治療管理提出建議。

2020年歐洲心臟病學會《心房顫動診斷和管理指南》指出，血小板計數＜100×109L-1的患者使用口服抗凝劑（oral anticoagulants，OAC）需采用多學科決策，以平衡血栓-出血風險；同時該指南將血小板計數＜50×109L-1列為OAC的絕對禁忌證[13]。2016年美國胸科醫師學會《靜脈血栓栓塞癥的抗栓治療：胸科指南和專家小組報告》指出，對于不具有其他出血危險因素（年齡＞75歲、近期嚴重出血、造血干細胞移植、腎或肝功能衰竭、伴隨凝血功能障礙或血小板功能缺陷）且血小板計數為（25～50）×109L-1、非高風險的靜脈血栓栓塞癥進展或復發患者，建議減半使用或使用預防劑量的低分子量肝素[14]，這對于血小板＜50×109L-1房顫患者的抗凝治療管理具有參考意義。2018年中國《急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國專家共識》[15]指出，ACS患者合并血小板減少時，若血小板計數為（60～100）×109L-1，可考慮氯吡格雷聯合阿司匹林治療；若血小板計數為（30～60）×109L-1，建議慎用抗血小板藥物，可考慮單藥（氯吡格雷或阿司匹林）維持治療，避免使用替格瑞洛；若血小板計數＜30×109L-1，建議停用所有的抗血小板藥物。

Janion-Sadowska等[16]采用前瞻性研究方法，分析了67例房顫合并輕中度血小板減少[（50～100）×109L-1]患者抗凝治療后的出血風險，結果發現，采用低劑量的抗凝治療（達比加群酯110 mg，每日2次或利伐沙班15 mg，每日1次）是安全的。Kiviniemi等[17]研究發現，房顫合并輕中度血小板減少患者服用華法林的出血風險與血小板正常患者無顯著性差異。Livneh等[18]對61例房顫合并血小板減少的血液系統惡性腫瘤患者的研究結果顯示，有69%的嚴重血小板減少（＜50×109L-1）患者接受或繼續抗凝治療，其在30 d內的出血風險可能超過了血栓栓塞風險。

綜上，對于有抗凝治療指征的血小板計數為（50～100）×109L-1的房顫伴冠心病患者，予以正常劑量或低劑量的抗凝藥物聯合雙聯抗血小板藥物是較安全的；對于血小板計數為（30～50）×109L-1的患者，OAC為絕對禁忌，可在充分評估出血風險和嚴密監測后，予以半劑量或預防劑量的低分子肝素或普通肝素抗凝治療，抗血小板藥物推薦單藥維持治療；對于血小板計數＜30×109L-1的患者，建議停用所有的抗凝藥物和抗血小板藥物。本研究中，該患者的血小板計數為66×109L-1，CHA2DS2-VASc評分1分，為中度卒中風險，住院期間臨床藥師建議予以全劑量低分子肝素聯合雙聯抗血小板藥物治療是相對安全的。但是在排除冠心病和左心耳附壁血栓后，患者血栓負荷降低，出血風險持續存在且住院期間出現尿潛血（+）和大便隱血弱陽性（不排除抗栓藥物引起的出血不良反應），因此出院時臨床醫師更傾向于擇期抗凝治療。臨床藥師建議患者出院后定期隨訪、評估，一旦CHA2DS2-VASc評分≥2分（高度卒中風險）且不存在抗凝禁忌時，應及時啟動抗凝治療。

4 文獻分析

血栓栓塞性疾病合并血小板減少癥是臨床抗栓治療中的常見難題，查找血小板降低的原因同時制定合理的抗栓治療方案是確保臨床用藥安全有效的關鍵。基于此，筆者以 “血小板減少”“抗凝”“抗血小板”“血栓”“房顫”為關鍵詞檢索中國知網，收集血小板減少相關抗栓治療的文獻，檢索時限為2022年1月1日至6月28日。從患者基本情況、抗栓指征、抗栓藥物、血小板減少原因、處理方式、臨床轉歸等方面進行分析。結果見表1。

由表1可知，9例血栓栓塞患者發生血小板減少的原因主要包括肝素誘導性血小板減少癥、免疫性血小板減少癥、再生障礙性貧血、彌散性血管內凝血等。經停用致血小板減少藥物、治療原發疾病、升血小板、預防出血并發癥以及根據血小板水平調整抗栓藥物劑量治療后，所有患者均好轉。

表1 納入文獻的基本信息

5 結語

血小板減少的房顫伴動脈粥樣硬化患者的抗栓治療管理需多學科聯合制定個體化抗栓治療方案。臨床藥師通過參與血小板減少患者的抗栓治療管理，評估患者的血栓-出血風險，協助臨床醫師為患者提供個體化治療方案和監護計劃，有效控制了患者的病情，確保了患者用藥安全、有效。本研究的局限性為：因暫無血小板減少的房顫患者系統性抗栓治療方案的指南參考，臨床藥師僅綜合國內外循證級別較高的文獻及相關指南給出個體化治療建議。今后臨床藥師需不斷積累臨床治療經驗，探索個體化抗栓治療方案。