蒙特卡羅模擬評估腎功能不全老年患者使用美羅培南的給藥方案 Δ

葉紅波 ，宋洋洋 ，芮建中 （.安吉縣中醫醫院西藥房，浙江 湖州 3300；.解放軍東部戰區總醫院臨床藥學科，南京 000）

美羅培南是一種碳青霉烯類抗菌藥物，具有廣譜的殺菌活性，尤其是對產超廣譜β-內酰胺酶細菌的效果較好。已有不少研究表明，可以根據藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）原理，通過蒙特卡羅模擬優化美羅培南的給藥方案[1-4]，但是針對特殊人群、特殊病理生理狀態的相關研究仍較少。為同時考慮年齡、腎功能等因素和個體間變異對藥物濃度的影響，有研究者建議使用患者的群體藥動學參數進行蒙特卡羅模擬，以評估藥物使用方案[5-6]。

當前，針對老年患者采用二房室群體藥動學模型進行蒙特卡羅模擬的研究未見報道。一般要求美羅培南的%fT＞4MIC應不低于40%，其中MIC是最低抑菌濃度，%fT＞4MIC是血漿中游離藥物濃度超過4倍MIC的時間比例。但只有1個PD指標是不充分的，加之楊婷婷等[7]報告美羅培南的神經系統不良反應與谷濃度（Cmin）有關，當Cmin臨界值為27.5 mg/L時，診斷特異性為88.9%。因此，為減少不良反應，美羅培南的PD達標參數宜新增“Cmin≤27.5 mg/L”。基于此，本研究采用群體模型對美羅培南給藥方案以蒙特卡羅模擬進行評估，并采用%fT＞4MIC≥40%和Cmin≤27.5 mg/L 2個PD指標，兼顧細菌學療效和安全性，為腎功能不全的老年患者使用美羅培南提供個體化用藥參考。

1 方法

1.1 群體藥動學模型和藥效學指標的設定

采用Zhou等[8]的老年患者群體模型，詳見公式（1）。式中，TVCL、TVV1分別是中央室清除率（CL）和分布容積（V1）的典型值；TVQ、TVV2分別是外周室清除率（Q）和分布容積（V2）的典型值，CLcr是肌酐清除率。TVCL、TVV1、TVQ、TVV2的個體間變異服從對數正態分布，個體內變異采用加法和常系數的混合效應模型。

采用NONMEM 7.3軟件的$SIM模塊，模擬次數設置為1 000次，其微分方程見公式（2）。式中，A1、A2分別代表美羅培南在中央室和外周室的劑量。自編SAS代碼直接估算%fT＞4MIC≥40%的次數占1 000次模擬中的比例，即達標概率（probability of target attainment，PTA），一般認為PTA在90%以上是最佳給藥方案。同時計算當Cmin≤27.5 mg/L的PTA，但該PTA沒有合適的參考值，本文以實際數值報告。Cmin由NONMEM 7.3軟件直接給出，取終點時間的濃度。使用R version 3.5軟件的ggplot2函數包完成繪圖。

為比較美羅培南一房室和二房室參數在藥-時曲線上的差異，本研究繪制了如下3種情況的藥-時曲線。A：采用經典的一房室藥動學模型和最新發表的老年患者的美羅培南參數[9]；B：采用群體藥動學二房室模型[8]，并設CLcr=10 mL/min；C：采用群體藥動學二房室模型[8]，并設CLcr=50 mL/min。具體參數見表1。以美羅培南1 g（靜脈滴注0.5 h，q12 h）、單次給藥分別模擬給藥后0、0.5、1、2、4、6、8、12 h的血藥濃度。

表1 美羅培南一房室和二房室藥動學參數比較

1.2 模擬方案

根據美羅培南說明書推薦，腎功能不全患者在CLcr≤50 mL/min時需要減少劑量。因此，本研究參考相關文獻[10]將CLcr≤50 mL/min的患者細化成5組：重度腎功能不全（10 mL/min）1組，中度腎功能不全（20、30、40、50 mL/min）細分4個亞組。由于增加給藥劑量、延長滴注時間和增加給藥頻率都可以顯著提高PTA，故本研究根據文獻[11-12]推薦設計給藥劑量為0.5、1、2 g，根據說明書設置給藥方式為靜脈注射（持續6 min）和靜脈滴注（0.5、3 h），給藥頻率為q12 h、q8 h，共計18種給藥方案。因美羅培南的溶液穩定性較差，相關學者均建議滴注時間需控制在4 h內[13-15]，因此本研究未設計24 h持續滴注的給藥方案。另外，根據說明書關于劑量的推薦，美羅培南的日劑量宜控制在6 g以內。

2 結果

2.1 群體藥動學模型、藥效學指標及房室比較結果

如圖1所示，以MIC=2 mg/L為例，一房室在分布相（0.5～6 h）存在濃度升高和下降曲線更陡峭的現象。一房室的%fT＞MIC比二房室更小，容易導致PTA誤差，進而影響到方案評估。該圖同時展示出了群體藥動學模型相比經典藥動學模型的優勢，即同一個模型就可以表征2種腎功能不全患者的藥-時曲線差異，清除率大的患者濃度曲線更低，意味著需要更大的劑量、更頻繁地給藥才能升高PTA。

圖1 美羅培南一房室和二房室的藥-時曲線比較

2.2 模擬方案結果

模擬方案結果顯示，中度腎功能不全患者（CLcr為20、30、40 mL/min）和重度腎功能不全患者（CLcr為10 mL/min）具有相似的給藥方案，與中度腎功能不全患者（CLcr為50 mL/min）的患者給藥方案不同，因此，CLcr在下文區分為≤40 mL/min和50 mL/min 2組。

如圖2所示，當MIC≤0.5 mg/L，18種方案都適用于腎功能不全的患者，結合藥物經濟學和患者依從性，推薦“0.5 g，靜脈注射，q12 h”（PTA≥94.2%）。

圖2 老年患者腎功能不全時美羅培南在不同劑量和給藥間隔下的PTA

當MIC=1 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時，“0.5 g，靜脈注射，q12 h”的方案不達標（PTA≤88.9%），其余方案均達標，推薦方案是“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”（PTA≥90.1%）或“1 g，靜脈注射，q12 h”（PTA≥94.2%）。當MIC=1 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時，“0.5 g，靜脈注射，q12 h”和“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”的方案不達標（PTA≤87.4%），推薦方案是“0.5 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=96.3%）或“1 g，靜脈注射，q12 h”（PTA=94.5%）。

當MIC=2 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時，“0.5 g，q12 h（無論何種給藥方式）”和“1 g，靜脈注射，q12 h”的方案不達標（PTA≤88.9%），推薦方案是“0.5 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=90.0%）或“1 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”（PTA=90.0%）。當MIC=2 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時，“0.5 g，q12 h（無論何種給藥方式）”“0.5 g，靜脈注射，q8 h”“1 g，靜脈注射，q12 h”“1 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”的方案均不達標（PTA≤87.5%），推薦方案是“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”（PTA=90.1%）。

當MIC=4 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時，劑量為0.5 g的任何方案、“1 g，q12 h（無論何種給藥方式）”的方案均不達標（PTA≤89.3%），推薦方案是“1 g，靜脈注射，q8 h”（PTA=90.1%）。當 MIC=4 mg/L 且患者CLcr=50 mL/min時，劑量為0.5 g的任何方案、“1 g，q12 h（無論何種給藥方式）”“1 g，靜脈注射，q8 h”的方案均不達標（PTA≤87.5%），推薦方案是“1 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”（PTA=91.0%）。

當MIC=8 mg/L且患者CLcr≤40 mL/min時，劑量為0.5 g和1 g的任何方案、“2 g，q12 h（無論何種給藥方式）”的方案均不達標，推薦方案是“2 g，靜脈注射，q8 h”。當MIC=8 mg/L且患者CLcr=50 mL/min時，0.5 g和1 g的任何方案、“2 g，q12 h（無論何種給藥方式）”“2 g，靜脈注射，q8 h”的方案均不達標，推薦方案是“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”。

當MIC≥16 mg/L時，所有的給藥方案不達標（PTA≤87.8%）。推薦聯合給藥方案，例如多黏菌素+替加環素+碳青霉烯類[16]。

對于PD指標Cmin≤27.5 mg/L，所有推薦方案的PTA都在96.6%以上。0.5 g和1 g的所有方案的PTA都接近100%，但是“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案的PTA都在96%左右，表明1 000次模擬中，約有40次模擬出現Cmin＞27.5 mg/L的情況，需要警惕發生神經系統不良反應。

綜上所述，當MIC為 1、2、4、8 mg/L時，CLcr≤40 mL/min和CLcr 50 mL/min的老年患者推薦的給藥方案存在顯著差異，“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的給藥方案可能出現神經毒性，結果見表2。

表2 根據蒙特卡羅模擬得到的推薦方案

3 討論

美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物。因該藥的血藥濃度具有時間依賴性，臨床常用%fT＞MIC作為抗菌效果的PD指標。由于耐碳青霉烯類的細菌出現，肖永紅等[5]建議基于群體藥動學和大量細菌敏感性結果進行蒙特卡羅模擬，預先評估給藥方案的抗菌效果。但目前美羅培南的蒙特卡羅模擬研究集中在健康志愿者或特殊疾病患者，很少采用群體藥動學參數，沒有考慮到CLcr對藥動學參數的影響，更沒有考慮到個體間、個體內變異對美羅培南濃度的影響。

Zhou等[8]研究發現，美羅培南在老年患者群中的CL更低，且腎功能作為獨立因素對美羅培南的清除率呈現線性相關影響。張芹[4]報道，與健康志愿者相比，老年患者的藥物半衰期延長。采用特殊群體的藥動學參數進行蒙特卡羅模擬，可以為老年患者的給藥方案提供更準確的PTA。

本研究模擬結果顯示，根據CLcr≤40 mL/min和CLcr=50 mL/min分組比根據中、重度腎功能不全分組更合適。CLcr=50 mL/min組通常都需要延長滴注時間或增加給藥頻率才能提高PTA。例如，CLcr≤40 mL/min的患者，當MIC=1 mg/L時，推薦“0.5 g，靜脈滴注0.5 h，q12 h”或“1 g，靜脈注射，q12 h”；當MIC=4 mg/L時，推薦“1 g，靜脈注射，q8 h”；當MIC=8 mg/L時，推薦“2 g，靜脈注射，q8 h”。而CLcr=50 mL/min的患者，當MIC=1 mg/L時，推薦“0.5 g，靜脈注射，q8 h”；當MIC=4 mg/L時，推薦“1 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”；當MIC=8 mg/L時，推薦“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”。模擬還發現，如果考慮神經系統不良反應發生率，CLcr≤40 mL/min的患者采用“2 g，靜脈注射，q8 h”方案的PTA是96.6%～96.7%，CLcr=50 mL/min的患者采用“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案的PTA是96.7%。雖然沒有明確的Cmin≤27.5 mg/L PTA最小值可作參考，但是仍需注意“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”方案有約4%的概率Cmin＞27.5 mg/L，即可能出現神經系統不良反應。

已有的研究中，有的沒有考慮腎功能對模擬的影響[3，5-6]，有的未能關注老年特殊群體[1-2，4]，且研究結果有所差異。例如，鄒雅敏等[2]推薦的最大劑量是“2 g，靜脈滴注0.5 h，q6 h”，但本研究發現僅在MIC=8 mg/L且CLcr=50 mL/min時需要采用頻率稍低的“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的方案；葉龍強等[3]推薦，當MIC=8 mg/L時宜采用“2 g，靜脈滴注3 h，q8 h”，而本研究發現在CLcr≤40 mL/min時不需該方案，只需“2 g，靜脈注射，q8 h”的方案即可。此外，有學者推薦持續微泵給藥，由于美羅培南在體外穩定性較差[14]，本研究沒有將24 h持續滴注作為設計方案。

綜上所述，根據蒙特卡羅模擬結果，在為腎功能不全的老年患者設計美羅培南的給藥方案時，需要同時考慮CLcr和神經系統毒性。當MIC為1、2、4、8 mg/L時，CLcr≤40 mL/min和50 mL/min的老年患者推薦的給藥方案存在顯著差異，“2 g，靜脈注射，q8 h”和“2 g，靜脈滴注0.5 h，q8 h”的給藥方案可能出現神經毒性。