擴散峰度成像聯合PSA在前列腺癌侵襲性評估中的探討

段志青，張凱，胡家瑋，方少伯，鄧熹楊，劉亞潔

大連醫科大學附屬第二醫院 放射科，遼寧 大連 116023

引言

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，世界發生率位居男性腫瘤的第2位，在我國發病率呈逐年上升的趨勢[1-2]。由于PCa具有高度異質性，病灶通常具有不同的侵襲潛能，表現為從緩慢發生的惰性病變到致命性的快速進展，導致預后差異較大[3]。因此有必要在早期區分高低侵襲性狀態。

Gleason 評分（Gleason score，GS）是目前最常用的PCa病理結果分級系統，是確定PCa腫瘤侵襲性的“金標準”[4]。臨床顯著性前列腺癌（Clinically Significant Prostate Cancer，csPCA）具有高侵襲性，判斷標準為Gleason 評分≥7分的PCa，生存率低，進展較快，臨床上需要積極治療[5-6]。相反，研究表明非csPCa的10年生存率遠高于csPCa，僅需定期隨訪和主動監測[7-8]。然而，病理取材的穿刺活檢術具有侵入性，其結果不僅會受到組織取材標本的限制，導致病理分級的降低，還會引起組織器官的損傷、感染等風險，因此有必要尋求無創方法對PCa進行侵襲性評估。

前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）是檢測PCa最具臨床意義的血清學標志物[9]。目前被廣泛應用于PCa的人群篩查、鑒別診斷與術后評估。然而，由于PSA水平受前列腺體積、患者年齡、炎癥、檢查前治療等多種因素影響，診斷特異性較低[10]。

隨著功能磁共振技術的迅速發展，使前列腺癌的早期診斷成為可能。其中，擴散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging，DKI）利用水分子在生物系統中的運動反映組織結構的生理信息，并考慮了組織水分子之間的非高斯擴散，可以更好地反映組織微觀結構的復雜程度[11]。主要擬合參數值包括各向異性分數（Fractional Anisotropy，FA）、平均擴散率（Mean Diffusion，MD）、軸向擴散率（Axial Diffusion，Da）、徑向擴散率（Radial Diffusion，Dr）、平均擴散峰度（Mean Kurtosis，MK）、軸向峰度（Axial Kurtosis，Ka）、徑向峰度（Radial Kurtosis，Kr）。FA代表各向異性成分占整個擴散張量的程度；MD、Da、Dr 反映不同方向水分子擴散情況；MK、Ka、Kr反映不同方向擴散峰度，體現了組織成分的復雜性。多參數可以多維度地從分子水平反映PCa的早期改變，為治療提供有用的診斷信息。

既往大多數研究[12-17]以病理結果為參考，均發現DKI定量參數在前列腺疾病診斷與分級中的價值。Yao等[18]將PSA與DKI參數聯合進行PCa的診斷，結果發現，聯合模型鑒別良惡性的效能優于DKI各參數。然而，二者聯合進行PCa術前侵襲性評估尚鮮見報道。因此本文首先針對DKI各參數與Gleason 評分進行相關性分析，然后進行DKI各參數以及聯合PSA的診斷效能分析，以期探討其術前無創評估PCa侵襲性的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性地納入69例在2018年12月至2020年1月于我院接受前列腺MRI檢查的患者為研究對象。納入標準：① 常規MRI及DKI檢查后2周內接受經超聲穿刺活檢，最終病理證實為PCa；② 具有完整的前列腺影像學資料。排除標準：① 圖像質量不高或影像資料不全（3例）；② 無實驗室檢查PSA結果（3例）；③ 磁共振檢查前行放化療及內分泌治療（8例）最終符合標準的PCa患者共55例。本研究經我院倫理審核批準（大醫二院倫快審2022年070號）。

1.2 檢查方法

所有 MR 檢查均在同一臺 3.0T MRI 掃描儀（Discovery MR 750，GE Healthcare，美國）上進行，使用8通道相共陣線圈接收。前列腺 MRI 常規掃描序列包括：矢狀位 T2WI、冠狀位 T2WI （掃描層面平行于前列腺長軸）、軸位 T2WI fs，T2WI，T1WI和 T1WI fs（掃描層面垂直于前列腺長軸）功能成像有軸位 DKI（掃描層面垂直于前列腺長軸），DKI功能成像序列的傾斜角度、層厚、層間隔和視野與常規平掃保持一致，b值分別取0、1000、2000 s/mm2。MR序列的主要掃描參數如表1所示。

表1 掃描序列及參數

1.3 圖像處理及感興趣區勾畫

由 2名分別工作3年和8年的放射科醫師閱片，采用雙盲法，閱片時病理結果未知。常規 MR 序列確定靶病灶位置、直徑、邊界特征即信號特征。均對前列腺病灶進行超聲引導下穿刺活檢。病變大小根據軸向圖像上測量的最長直徑確定。

將DKI功能序列發送至后處理工作站（GE AW 4.6，GE healthcare，美國），通過Functool軟件分別獲得各個功能參數偽彩圖：FA、MD、Da、Dr、MK、Ka、Kr。選擇病灶最大橫截面積層面手動勾畫感興趣區（Region of Interest，ROI）得到各個參數值。本組數據ROI 選取標準是：① ROI大小均為 30 mm2；② 每個病灶測量3次，其測量參數的平均值作為靶病灶的最終結果；③ ROI的選取避開了尿道、精囊、膀胱、出血、囊變、鈣化等區域。

1.4 穿刺部位的選取

根據放射科醫師的診斷結果進行超聲引導下穿刺活檢。采用經會陰12針系統穿刺法獲取穿刺組織。最終病理結果由病理科醫生解讀，給出每個標本的相關病理信息。

1.5 統計學分析

使用 SPSS 26.0 統計學軟件進行分析。DKI參數分布的正態性檢驗使用 Shapiro-Wilk 檢驗，各組數據均用±s表示；DKI定量參數值的觀察者間一致性通過分別計算各自的組內相關系數 （Intraclass Correlation Coefficient，ICC)來評估。使用獨立樣本t檢驗（正態分布組）或 Wilcoxon 秩和檢驗（非正態分布組）比較 DKI參 數（FA、MD、Da、Dr、MK、Ka、Kr） 在csPCa與非csPCa組間的差異。對DKI參數及PSA水平進行單因素分析，如果顯示變量P＜0.05，則進行多因素逐步邏輯回歸分析，建立聯合診斷模型。ROC曲線用于評價各參數及聯合模型的診斷效能，得出敏感度、特異度、Cut off值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例基本信息

本研究納入55例PCa患者為研究對象，平均年齡為（69.9±8.65）歲，年齡范圍為48～84歲，中位PSA水平為15.45 ng/mL，范圍為1.27～189.56 ng/mL，臨床與影像特征如表2和圖1～2所示。兩位觀察者間一致性良好，ICC范圍為0.864～0.971。

圖1 csPCa患者影像特征

圖2 非csPCa患者影像特征

表2 納入患者臨床與影像特征[±s，n（%）]

表2 納入患者臨床與影像特征[±s，n（%）]

注：csPCa：臨床顯著性前列腺癌；PSA：前列腺特異性抗原。

參數 非csPCa csPCa P值年齡/歲 68.08±9.63 71.47±7.73 0.154病灶直徑/cm 1.46±0.57 2.19±1.02 0.004病灶部位 0.767外周帶 14（56.00） 18（60）移行帶 11（44.00） 12（40）PSA/（ng/mL） 17.61±22.92 56.37±54.32 ＜0.001

2.2 DKI各參數與GS的相關性分析

Spearman相關分析結果顯示，MK、Ka 值與Gleason 評分呈中度正相關（相關系數分別為0.586、0.621），FA、Kr 值與Gleason評分呈低度正相關（相關系數為 0.445、0.486）； MD、Da、Dr 值與 Gleason評分呈中度負相關（相關系數分別為 -0.620、-0.635、-0.620），見表 3。

表3 各參數與GS的相關性分析

2.3 DKI各參數及DKI聯合PSA在PCa侵襲性中的分析

各參數在PCa侵襲性的分析中，非csPCa組 FA、MK、Ka、Kr值均低于csPCa組，而非csPCa組MD、Da、Dr值高于csPCa組（表4）。其中，Da顯示出最高的診斷效能，各參數ROC曲線下面積、敏感度、特異度分別為FA：0.737、70%、72%；MD：0.833、80%、80% ；Da：0.841、80%、80% ；Dr：0.828、80%、76%；MK：0.824、90%、68%；Ka：0.832、83%、76%；Kr：0.787、77%、80%（表5和圖3）。將單因素分析顯示P＜0.05的變量PSA、FA、MD、Da、Dr、MK、Ka、Kr納入多變量Logistic回歸構建聯合模型，系數分別為 0.035、20.749、-7.611、-7.329、14.793、-6.059、0.479、5.472（P＜0.05）。聯合模型可以表達如下：組合模型=0.035PSA+20.749FA-7.611MD-7.329Da+14.793Dr-6.059MK+0.479Ka+5.472Kr-0.991。聯合模型的AUC為0.883，敏感度為80%，特異性為84%，受試者工作特征曲線如圖3所示。聯合模型的診斷效能優于DKI各參數（P＜0.05）。

表4 不同GS組間DKI定量參數比較（±s，分）

表4 不同GS組間DKI定量參數比較（±s，分）

注：FA：各向異性分數；MD：平均擴散率；Da：軸向擴散率；Dr：徑向擴散率；MK：平均擴散峰度；Ka：軸向峰度；Kr：徑向峰度。

參數 Gleason評分 P值非csPCa csPCa FA 0.25±0.05 0.31±0.08 0.002 MD 1.49±0.35 1.01±0.33 ＜0.001 Da 1.86±0.37 1.32±0.37 ＜0.001 Dr 1.30±0.32 0.88±0.32 ＜0.001 MK 0.93±0.18 1.18±0.22 ＜0.001 Ka 0.84±0.20 1.17±0.28 ＜0.001 Kr 0.88±0.15 1.05±0.19 ＜0.001

表5 各參數區分csPCa與非csPCa的診斷效能

圖3 DKI各參數及聯合模型區分csPCa與非csPCa的ROC曲線

3 討論

本研究以TRUS引導下的活檢病理結果為參考標準，評估了DKI聯合PSA在反映PCa侵襲性中的價值。研究結果顯示 DKI各參數 FA、MD、Da、Dr、MK、Ka、Kr不僅與GS評分有不同程度的相關性，且均可對csPCa與非csPCa進行區分。同時本研究開發了基于DKI參數與PSA的聯合模型，結果顯示，聯合模型區分csPCa與非csPCa的AUC值為0.883，高于單一DKI參數的診斷效能。

FA值是反映水分子擴散各向異性的指標，本研究結果顯示其與Gleason評分呈弱相關，侵襲性高的病灶FA值高于低侵襲性病灶，具有顯著差異。既往的研究中，FA值與GS之間的關系存在爭議[14,19-20]。Tian等[20]研究表明，FA值與Gleason評分具有相關性，與本研究結果一致。隨著Gleason評分的增加，癌細胞對纖維組織結構的侵襲性增強，致使正常纖維結構斷裂，最終引起水分子擴散紊亂及受限，這可能是高侵襲性病灶FA值高于低侵襲性病灶的原因。但仍需要進一步的研究和更多的樣本來驗證這一結果。

MD、Da、Dr值體現了組織中不同方向的水分子擴散情況。本研究中MD、Da、Dr值與Gleason評分呈中度負相關（P＜0.05），提示高侵襲性的腫瘤細胞外空間比例減少，腫瘤組織內水分子擴散受限情況更為顯著。與Yin等[15]研究結果一致。

本研究中反映擴散峰度的MK、Ka值與Gleason評分呈中度正相關，Kr值與Gleason評分呈低度正相關（均P＜0.05），提示PCa的侵襲性以擴散峰度，尤其以軸向擴散峰度更相關。這與之前的研究結果一致[15]。原因可能為高侵襲PCa腺體結構破壞，腫瘤血管紊亂，細胞增殖與壞死比例增多[20]。這些微觀變化表明了組織復雜性的增加，因此MK、Kr值增加。

本研究結果顯示，非csPCa組MD、Da、Dr值高于csPCa組，非csPCa組 MK、Ka、Kr值低于csPCa組，各參數都具有較高的診斷能力（AUC均＞0.7）。既往研究顯示，DKI的擴散系數具有區分不同GS評分與風險分層的能力[13-15]。Park等[21]以病理結果為參考標準，通過DKI參數區分csPCa與非csPCa的病灶，證明擴散系數Dapp與峰度系數Kapp對侵襲性具有鑒別診斷能力，與本研究結果一致。

對于低侵襲性的病灶，臨床通常采用主動監測、激素治療等手段，然而對于高侵襲性的病灶，主要治療方法為手術治療結合放化療，術前早期判斷PCa侵襲性是必要的，因此非侵入性技術DKI及聯合血清學指標PSA對于區分不同侵襲性PCa具有重要價值。本研究結果表明，聯合模型的診斷能力均高于各定量參數（AUC=0.883，敏感度80%，特異性84%）。DKI與血清指標的組合可以提高PCa診斷的準確性，減少不必要的侵入性活檢。如果患者進行活檢前DKI與PSA聯合模型大于臨界值0.546，提示患者有PCa，敏感性為80%，特異性為84%。

本研究存在以下不足：① 樣本量相對較小，今后需要更多的病例來證實；② 本研究采用穿刺活檢方法評估Gleason分數，可能低估整個病灶的Gleason評分；③ 本研究未對發生在不同區域的PCa（移行帶及外周帶）進行區分研究。

綜上所述，DKI在PCa侵襲性診斷中具有顯著優勢，聯合PSA可為診斷PCa侵襲性提供更全面的指標。