基于專利引文網(wǎng)絡(luò)的醫(yī)用納米機器人技術(shù)前沿識別研究

張婷，陳娟，楊瀟逸，歐陽昭連

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020

引言

1959年，諾貝爾物理學(xué)獎得主理查德·費曼首次提出“納米機器人”的概念，其認為人類未來有可能建造一種分子大小的微型機器，在非常小的空間里構(gòu)建物質(zhì)。1974年，日本科學(xué)家谷口紀男（Norio Taniguchi）在一篇題為《論納米技術(shù)的基本概念》（On the Basic Concept of Nanotechnology）的科技論文中首次提出了“納米技術(shù)”，隨后派生出納米生物學(xué)，并衍生出納米機器人[1]。納米機器人是一種借助最先進的芯片和納米技術(shù)，在原子水平上精確地建造和操縱物體的機器人。它是根據(jù)分子水平的生物學(xué)原理為設(shè)計原型，在納米尺度上應(yīng)用生物學(xué)原理，研制可編程的分子機器人，是納米機械裝置和生物系統(tǒng)有機結(jié)合的產(chǎn)物[2-3]。納米機器人涉及分子仿生學(xué)和電子控制技術(shù)，是高度集成的系統(tǒng)，要求具備驅(qū)動單元、控制單元、傳感單元，同時針對不同功能需要具備對應(yīng)的工作單元。

在醫(yī)療領(lǐng)域，納米機器人具有廣闊的應(yīng)用前景，包括手術(shù)、診斷及醫(yī)學(xué)成像等[4-6]。納米機器人用于藥物靶向輸送可以實現(xiàn)藥物精準治療，另外，也有少量研究將其用于其他物質(zhì)輸送，如將DNA適配體輸送到病變部位實現(xiàn)癌癥精準治療，將活細胞輸送到目標部位實現(xiàn)組織修復(fù)再生[7]。使用納米機器人進行手術(shù)可以減少侵入性，從而減輕患者不適的癥狀及縮短術(shù)后恢復(fù)時間[8]?？缮逃没尼t(yī)用微型機器人僅以膠囊機器人為代表，主要運用于胃鏡檢查等領(lǐng)域，使用領(lǐng)域相對局限，未來還有很大的發(fā)展空間。

專利是技術(shù)信息最有效的載體，專利文獻包含了豐富的技術(shù)信息，是技術(shù)創(chuàng)新的重要方式和必要資源，在不同層面上反映技術(shù)創(chuàng)新活動的水平[9-10]。通過對全球醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的專利分析，可以宏觀把握技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢，明確技術(shù)創(chuàng)新的方向，為我國醫(yī)用納米機器人研究提供信息服務(wù)支持，同時從情報學(xué)角度為技術(shù)開發(fā)提供新的研究視角。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

數(shù)據(jù)來源于德溫特專利索引（Derwent Innovations Index，DII）數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)采集時間為2022年1月18日。DII是由科睿唯安開發(fā)的世界上最大的專利文獻數(shù)據(jù)庫之一，可提供豐富的專利信息及專利引文信息，為本研究提供全面可靠的數(shù)據(jù)來源[11]。DII數(shù)據(jù)庫中的1條專利記錄代表1個專利家族，即1組同族專利。同族專利是指具有共同優(yōu)先權(quán)在不同國家或國際專利組織多次申請、多次公布或批準的內(nèi)容相同或基本相同的1組專利文獻，1組專利即代表1個技術(shù)。開展技術(shù)分析時，通?；诤喜⑼搴蟮膶＠麛?shù)量[12-13]。本研究采用合并同族后的專利數(shù)量進行技術(shù)開發(fā)態(tài)勢分析。采用主題檢索的方式，以“醫(yī)用納米機器人”為主題詞進行檢索，共得到專利213組。將專利數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Derwent Data Analyzer（Clarivate Derwent，美國）中進行數(shù)據(jù)清洗、計量分析及構(gòu)建專利引文共現(xiàn)矩陣，將共現(xiàn)矩陣導(dǎo)入Ucinet 6（Netdraw）軟件構(gòu)建并繪制專利引文網(wǎng)絡(luò)。基于專利引文網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)中的專利標題及摘要進行文本聚類，采用VOSViewer軟件可視化，以識別醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的技術(shù)前沿。

專利間的引用關(guān)系可以突出技術(shù)的科學(xué)基礎(chǔ)，表明技術(shù)間的繼承和積累關(guān)系。根據(jù)引文關(guān)系建立的專利引文網(wǎng)絡(luò)可以描述特定領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)[14]。為探索醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的最新技術(shù)前沿，本研究選擇醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域2016—2021年申請的專利作為研究對象，提取專利引文信息，選取高被引專利構(gòu)建共現(xiàn)矩陣，通過Ucinet軟件構(gòu)建基于共現(xiàn)矩陣的專利引文網(wǎng)絡(luò)，采用Netdraw軟件將專利引文網(wǎng)絡(luò)進行可視化。

文本聚類是一種重要文本挖掘方法，采用無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，將若干文本進行相似度比較，最后將相似度高的歸為一類[15]。同類的文檔相似度較大，不同類的文檔相似度較小。組內(nèi)相似性越大，組間差距越大，說明聚類效果越好。文本聚類已被廣泛用于識別許多領(lǐng)域的研究前沿，以及評估新的技術(shù)機會。本研究對專利引文網(wǎng)絡(luò)中的專利標題和摘要進行共詞分析，選取高頻詞進行文本聚類，以反映基于高頻詞聚類的技術(shù)前沿，采用VOSViewer軟件進行可視化。

2 專利申請趨勢

醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域共有專利申請213組，專利申請年度分布如圖1所示。根據(jù)技術(shù)生命周期理論[16]，該領(lǐng)域可以分為3個發(fā)展階段：萌芽期（1999—2006年）、發(fā)展期（2007—2015年）和快速發(fā)展期（2016—2021年）。醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域最早的專利申請開始于1999年，萌芽期發(fā)展較為緩慢，專利申請數(shù)量（14組）不及該領(lǐng)域?qū)＠暾埧偭康?/10（6.57%），每年的專利申請數(shù)量都在5組以下。發(fā)展期發(fā)展相對平穩(wěn)，專利申請數(shù)量達到78組，每年的專利申請數(shù)量在10組上下波動。快速發(fā)展期專利申請活躍，增速明顯，2016—2019年復(fù)合增長率為65.54%，2019年專利申請數(shù)量躍升至49組，達到頂峰；2016—2021年的專利申請數(shù)量有152組，超過該領(lǐng)域?qū)＠暾埧偭康?0%。醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域近幾年專利申請活躍，技術(shù)發(fā)展迅速。

圖1 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域?qū)＠暾堏厔?/p>

專利布局圍繞多個技術(shù)點展開，主要聚焦于藥物靶向和緩控釋技術(shù)、圖像診斷、溶栓治療等。藥物靶向輸送和緩控釋放技術(shù)是目前的研究熱 點（ 如 KR101458938B1、KR1020130125054A、CN105854173A），專利布局涉及外場驅(qū)動和藥物靶向控釋2個技術(shù)點，借助于外部磁場選擇性地釋放藥物。消化系統(tǒng)檢查的微型機器人相關(guān)專利布局較多，結(jié)合檢查和診斷，包括內(nèi)窺鏡、膠囊型機器人等（如CN101073489A、WO2016095131A1）。血管內(nèi)治療的微型機器人專利相關(guān)技術(shù)用于去除堵塞血管的血栓、凝塊和閉塞物（如US9136051、CN107595385A）。除了消化系統(tǒng)、血管內(nèi)治療領(lǐng)域，在牙科（WO2020191879A1）、眼科（WO2009140688A3）、腦部疾病（US8862205）等也有相應(yīng)布局。

3 專利引文網(wǎng)絡(luò)

2016—2021年的專利申請數(shù)量有152組，共引用專利1071件。選取前0.5%的被引專利作為高被引專利，共有19件，被引頻次＞2次。以19件高被引專利構(gòu)建共現(xiàn)矩陣，形成醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的專利引文網(wǎng)絡(luò)（圖2），網(wǎng)絡(luò)中包含2個子網(wǎng)絡(luò)。從圖2可以看出，有3件專利未在任何1個子網(wǎng)絡(luò)中，分別是CN110270978（標題：一種多物理能場耦合作用下微納機器人操控平臺系統(tǒng)）、CN110861111（標題：一種磁場與電場耦合作用的微納機器人操控平臺）、US20130241344（標題：Fuel-free nanowire motors無燃料納米電機），3件專利涉及納米機器人的操控平臺及納米電機，分別是關(guān)于納米機器人控制單元和驅(qū)動單元的相關(guān)技術(shù)。最終形成的醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域?qū)＠木W(wǎng)絡(luò)為包含16件專利的2個子網(wǎng)絡(luò)。

圖2 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的專利引文網(wǎng)絡(luò)

4 技術(shù)前沿

對醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域?qū)＠木W(wǎng)絡(luò)中每個子網(wǎng)絡(luò)的專利標題及摘要進行文本聚類，采用VOSviewer軟件實現(xiàn)可視化，解讀后得到該領(lǐng)域的技術(shù)前沿。醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域共有5個技術(shù)前沿，子網(wǎng)絡(luò)1中包含5件專利（表1），識別出2個技術(shù)前沿（圖3），分別為三維電磁驅(qū)動技術(shù)、磁感應(yīng)式藥物遞送系統(tǒng)；子網(wǎng)絡(luò)2中包含11件專利（表2），識別出3個技術(shù)前沿（圖4），分別為納米藥物載體、磁性納米粒子、納米機器人制備技術(shù)。

表1 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域?qū)＠木W(wǎng)絡(luò)子網(wǎng)絡(luò)1中的專利信息

圖3 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域子網(wǎng)絡(luò)1中識別出的技術(shù)前沿

圖4 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域子網(wǎng)絡(luò)2中識別出的技術(shù)前沿

表2 醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域?qū)＠木W(wǎng)絡(luò)子網(wǎng)絡(luò)2中的專利信息

4.1 三維電磁驅(qū)動技術(shù)

納米機器人的驅(qū)動機理主要分為化學(xué)驅(qū)動與外場驅(qū)動。三維電磁驅(qū)動是一種外場驅(qū)動方式，利用磁場的驅(qū)動方式來實現(xiàn)納米機器人的導(dǎo)航運動。電磁驅(qū)動系統(tǒng)正從一維、二維驅(qū)動向三維電磁驅(qū)動發(fā)展。三維電磁驅(qū)動可以實現(xiàn)微機器人多自由度主動驅(qū)動，并兼容多種磁驅(qū)動方式，同時擁有相對較大運動空間[17]。此外，三維電磁驅(qū)動還改善了傳統(tǒng)磁場磁感應(yīng)強度和磁場梯度不足，以及磁場控制區(qū)域均勻度不高等問題[18]。磁性納米機器人的低強度、低頻率磁場能夠穿透生物組織并且不會被生物所吸收，使得其安全性得到很大的保障[19]。

4.2 磁感應(yīng)式藥物遞送系統(tǒng)

磁感應(yīng)式藥物遞送系統(tǒng)是基于磁性納米顆粒的磁性藥物遞送系統(tǒng)，由于其具有良好的生物相容性和優(yōu)異的多功能負載能力，受到越來越多的關(guān)注[20]。磁感應(yīng)式藥物遞送系統(tǒng)將靶向配體、藥物負載和磁性納米顆粒組裝結(jié)合，可以提供復(fù)雜的磁性遞送系統(tǒng)，使得靶向功效提高、毒性降低。由于對外部磁場的敏感響應(yīng)，磁性納米顆粒及其組件已被開發(fā)為新型智能傳遞系統(tǒng)，因其體積小，且能以微創(chuàng)方式進入難以到達的病變部位，在靶向治療領(lǐng)域扮演越來越重要的角色。

4.3 納米藥物載體

納米藥物載體通過將藥物包封存于納米微粒中，通過納米微粒來調(diào)節(jié)藥物釋放的速度，并能增加生物膜的穿透性、改變藥物在人體內(nèi)的分布、提高生物利用率等。納米機器人作為藥物載體，可以在體內(nèi)實現(xiàn)長循環(huán)，自發(fā)或引導(dǎo)下到達病灶區(qū)，精準識別細胞或病原體上的疾病特異性標志物，針對不同的病理環(huán)境釋放對應(yīng)的報告分子與藥物。納米靶向藥物是以納米顆粒作為藥物載體，通過改變藥物在體內(nèi)的分布和藥物動力學(xué)特性，確保藥物對腫瘤等病變部位的靶向性，大大提高了藥物對病變部位治療的準確性，在有效治療的同時，很大程度上減輕了患者的痛苦[21]。

4.4 磁性納米粒子

磁性納米粒子是近年來發(fā)展迅速且極具應(yīng)用價值的新型材料，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用[22-24]。納米技術(shù)推動了癌癥治療納米機器人的發(fā)展，在外加磁場作用下，通過磁性納米粒子的磁性導(dǎo)向性，使納米機器人準確作用于腫瘤病變部位，增強對病變組織的靶向性，降低對正常組織細胞的傷害[25]。藥物靶向?qū)⑺幬镞f送到特定位點，可消除藥物的不良反應(yīng)，并降低用藥劑量。磁性納米粒子與外加磁場和/或可磁化的植入物可將顆粒遞送到靶標區(qū)域，在藥物釋放時使顆粒固定在局部位點，因而藥物可在局部釋放，這個過程稱為磁性藥物靶向。

4.5 納米機器人制備技術(shù)

目前比較常見的納米機器人的制備方法包括電沉積技術(shù)、物理氣相沉積技術(shù)、自卷曲技術(shù)、可控組裝技術(shù)、3D打印技術(shù)和生物雜化技術(shù)。納米機器人制備技術(shù)需要加快創(chuàng)新。在納米機器人技術(shù)的應(yīng)用過程中，最突出的風(fēng)險是用于制造納米機器人的納米顆粒的安全性問題。在納米機器人制造過程中所使用的一些納米材料可能會存在潛在的毒性，最主要是納米顆粒的不可溶解性。已有研究證明了一些納米顆粒的毒性，結(jié)果顯示人體內(nèi)的納米顆粒可以不受阻礙地進入到人體的健康細胞中，甚至可以通過血液循環(huán)系統(tǒng)進入到大腦中，并干擾健康細胞和組織的正常工作[26]。納米顆粒的安全性問題受到科研人員的特別關(guān)注。

5 討論與總結(jié)

專利是技術(shù)創(chuàng)新的重要方式和必要資源，是衡量一個國家/地區(qū)科技創(chuàng)新能力的重要指標。本研究基于DII數(shù)據(jù)庫對醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域的專利分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域近幾年專利申請數(shù)量增長迅速，技術(shù)創(chuàng)新持續(xù)活躍。通過對技術(shù)前沿分析可以看出，醫(yī)用納米機器人領(lǐng)域目前最受關(guān)注的是如何解決藥物靶向遞送問題，3個技術(shù)前沿都與藥物靶向遞送相關(guān)，磁感應(yīng)式藥物遞送系統(tǒng)、納米藥物載體、磁性納米粒子都是為了將藥物靶向遞送到靶標區(qū)域，從而提高療效、降低不良反應(yīng)作用。三維電磁驅(qū)動技術(shù)納米機器人可以提高安全性，納米機器人制備材料的毒性問題同樣備受關(guān)注。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對醫(yī)療健康的關(guān)注度越來越高，迫切期待精準高效的醫(yī)療手段，醫(yī)用納米機器人在精準醫(yī)療方面有巨大的發(fā)展?jié)摿?。具有體積小、靶向精準、損傷低、可控等諸多優(yōu)點的納米機器人被譽為未來對抗人體疾病最理想的武器之一，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[27]。隨著未來納米機器人技術(shù)的發(fā)展，將加快制備技術(shù)創(chuàng)新，發(fā)展低成本、大批量、多結(jié)構(gòu)設(shè)計的納米機器人；進一步提高制備材料的安全性、可降解性；解決納米顆粒的不可溶解性問題，開發(fā)理想的生物學(xué)材料（如液態(tài)金屬鎵、鎳）；豐富實時控制技術(shù)類型，實現(xiàn)納米機器人在人體內(nèi)進行可控自主運動；發(fā)展納米機器人的集群運動；深度研發(fā)癌癥靶向治療的納米機器人，加速癌癥靶向治療領(lǐng)域的發(fā)展。