MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測研究

朱斌，李炯，張欣賢，徐超，劉念，朱磊

徐州兒童醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 徐州 221000

引言

病毒性腦炎是由病毒直接侵犯腦實質(zhì)引起的腦部炎癥，常見于兒童，臨床上主要表現(xiàn)為腦實質(zhì)損害的癥狀和顱內(nèi)高壓征，如發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐等，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)昏迷[1]。重癥病毒性腦炎是病毒性腦炎的嚴(yán)重類型，具有病情重、病程長、病死率高的特點，嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育及生命安全[2]。據(jù)統(tǒng)計，重癥病毒性腦炎在兒童在所有疾病死亡病因中約占19.9%[3]。因此，對重癥病毒性腦炎患兒采取有效的治療、合理評估疾病預(yù)后至關(guān)重要。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）常用于重癥病毒性腦炎患兒臨床輔助檢查，可為臨床診斷及預(yù)后提供依據(jù)，但其對預(yù)后評估缺乏一定的針對性[4]。另有研究顯示[5-6]，腦脊液可溶性白細(xì)胞介素-2受體（Soluble Interleukin-2 Receptor，SIL-2R）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP）水平參與了重癥病毒性腦炎的病情發(fā)展，但其對于患兒預(yù)后是否有一定的預(yù)測價值還需進(jìn)一步探討。基于此，本研究旨在開展MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測價值的研究，以期為重癥病毒性腦炎的臨床治療及預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號：201807-K-42），選取2018年9月至2021年6月本院收治的129例重癥病毒性腦炎患兒開展前瞻性研究，其中男67例、女62例，年齡1～10歲，平均（5.67±2.87）歲，病程 1～10 d，平均（5.44±1.06）d。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均符合重癥病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；② 均為首次發(fā)病；③ 所有患兒家屬均對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 先天性畸形者；② 合并其他心腦血管疾病者；③ 合并顱腦腫瘤者；④ 合并全身性感染或自身免疫性疾病者；⑤ 合并智力發(fā)育不全者；⑥ 因各種原因不能全程參與本研究者。

1.2 方法

1.2.1 腦脊液SIL-2R、CGRP水平檢查

患兒入院后，均在24 h內(nèi)行腰穿檢查，取腦脊液3 mL，置于-20℃冰箱集中保存，集中檢測。腦脊液SIL-2R測定采用雙抗體夾心ELISA法，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。腦脊液CGRP測定采用放射免疫分析法，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。上述檢測操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.2 MRI檢查

采用GE Discovery MR750醫(yī)用MRI設(shè)備進(jìn)行掃描，患兒取仰臥位，對其頭部先行平掃，掃描采用標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，行常規(guī)軸位掃描，T1WI采用快速自旋回波（Fast Spin Echo，F(xiàn)SE）序列：TR/TE=4720/108 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，成像矩陣255×175；T2WI采用T2快速恢復(fù)快速自旋脈沖序列：TR/TE=4500/100 ms；T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery，F(xiàn)LAIR）：TR/TE=8000/150 ms；層厚5 mm，層間距1 mm，成像矩陣320×220，成像視野22 cm×196 cm；擴(kuò)散加權(quán)成像（Diffusion-Weighted Imaging，DWI）采用單次激發(fā)自旋回波平面成像序列，TR/TE=5000/160 ms，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值取0、700 s/mm2，檢測表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）值。使用0.1 mmol/kg釓雙胺對比劑以3 mL/s速率注射，行軸、冠、矢狀位掃描增強掃描，對于3歲以下不能配合的患兒給予5%的水合氯醛口服或灌腸鎮(zhèn)靜。MRI檢查于患兒入院當(dāng)日進(jìn)行。

1.2.3 治療與隨訪

根據(jù)重癥病毒性腦炎特點對患兒進(jìn)行積極治療，具體包括：① 一般治療：保持患兒呼吸道通暢，必要時吸氧、吸痰，注意保暖，供給一定的水分、營養(yǎng)及電解質(zhì)等；② 抗病毒治療：單純皰疹病毒感染使用阿昔洛韋進(jìn)行治療，腸道病毒感染使用利巴韋林進(jìn)行治療等；③ 對癥治療：顱壓高、頭疼嘔吐患兒給予甘露醇、果糖等降低顱內(nèi)壓，發(fā)燒患兒及時使用退燒藥，驚厥、抽搐患兒給予苯巴比妥等藥物止驚、降低顱內(nèi)壓等。

患兒出院后隨訪3個月，采用兒童格拉斯哥預(yù)后量表[8]（Children Glasgow Outcome Scale，CGOS）評定患兒預(yù)后，1級：死亡；2級：植物人狀態(tài)；3級：日常生活無法自理，嚴(yán)重殘疾；4級：日常生活尚可獨立，輕度殘疾；5級：日常生活學(xué)習(xí)可自理，正常活動，恢復(fù)良好。根據(jù)患兒預(yù)后情況分為預(yù)后良好組（CGOS 4～5級）和預(yù)后不良組（CGOS 1～3級）。

1.2.4 資料收集

收集患兒性別、年齡、驚厥持續(xù)時間、病程、MRI檢查異常情況及腦脊液SIL-2R、CGRP水平等資料，將上述指標(biāo)作為自變量，另將重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的發(fā)生與否記為因變量，均進(jìn)行賦值，分析自變量與因變量間的關(guān)系。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）重癥病毒性腦炎患兒MRI檢查異常情況和腦脊液SIL-2R、CGRP水平。

（2）預(yù)后不良和預(yù)后良好患兒入院后的MRI檢查異常情況、腦脊液SIL-2R、CGRP水平及臨床資料對比。

（3）重癥病毒性腦炎發(fā)生預(yù)后不良的影響因素：比值比（OR）、95%CI。

（4）分析MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測價值：記錄截斷值（Cut-off）值、靈敏度、特異度、曲線下面積（Area Under Curve，AUC）和95%CI[9]，其中任何一個指標(biāo)預(yù)測預(yù)后不良認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布以±s描述，采用t檢驗，若不符合正態(tài)分布以M（Q1，Q3）描述，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以n（%）描述，采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線分析MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測價值；AUC對比采用非參數(shù)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥病毒性腦炎患兒MRI檢查異常情況和腦脊液SIL-2R、CGRP水平

在大多數(shù)情況下，病毒性腦炎早期DWI可表現(xiàn)為明顯高信號、ADC值降低，常規(guī)MRI可能無任何異常或有輕度變化；隨著疾病發(fā)展，ADC值逐漸升高，常規(guī)MRI與DWI價值相當(dāng)；至疾病后期，由于T2穿透效應(yīng)的影響，DWI并非呈低信號，而ADC值較正常腦組織升高。本研究中重癥病毒性腦炎患兒MRI檢查異常有88例[68.22%（88/129）]，腦脊液SIL-2R、CGRP水平分別為（100.02±13.78）KU/L、（67.45±6.78）ng/mL，檢查異常的MRI典型圖像如圖1所示。

圖1 檢查異常的典型圖像

2.2 患兒入院后的MRI檢查異常情況、腦脊液SIL-2R、CGRP水平及臨床資料對比

129例患兒中預(yù)后不良患兒41例[31.78%（41/129）]；預(yù)后不良患兒入院后的MRI檢查異常率及腦脊液SIL-2R、CGRP水平均高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患兒性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后不良組驚厥持續(xù)時間、病程均長于預(yù)后良好組（P＜0.05），見表1。

表1 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

2.3 重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的影響因素分析

驚厥持續(xù)時間、病程、MRI檢查異常及腦脊液SIL-2R、CGRP水平高表達(dá)均是重癥病毒性腦炎患兒發(fā)生預(yù)后不良的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響因素Logistic多元回歸分析

2.4 MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測價值分析

MRI與腦脊液SIL-2R、CGRP水平聯(lián)合預(yù)測重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的敏感度均高于單獨預(yù)測（χ2=6.574，P=0.010；χ2=5.486，P=0.019 ；χ2=4.459，P=0.035），AUC均高于單獨預(yù)測（Z=2.070，P=0.038；Z=2.059，P=0.039；Z=2.862，P=0.004），特異性均與單獨預(yù)測差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.594，P=0.441；χ2=0.279，P=0.598；χ2=0.074，P=0.786），見圖 2、表 3。

表3 MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖2 MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良的ROC曲線

3 討論與結(jié)論

病毒性腦炎是兒科中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病[10]，由于兒童免疫力不高且血腦屏障尚未完全發(fā)育完善，因此在機體被病毒侵襲后，極易伴隨血液侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]。重癥病毒性腦炎病情急、進(jìn)展快，Hatachi等[12]研究報道，部分重癥病毒性腦炎患兒治療預(yù)后效果理想，但仍有約34%患兒可能伴有腦神經(jīng)受損、癱瘓等后遺癥，對患兒的腦部發(fā)育及成長造成了嚴(yán)重影響。因此，需及時評估病情、預(yù)測患兒預(yù)后，在疾病早期對其進(jìn)行及時、有效的針對性臨床治療，以提高重癥病毒性腦炎的預(yù)后效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患兒入院后的MRI檢查異常率及腦脊液SIL-2R、CGRP水平均高于預(yù)后良好組，且多因素Logistic回歸性分析顯示MRI檢查異常及腦脊液SIL-2R、CGRP水平高表達(dá)均是重癥病毒性腦炎患兒發(fā)生預(yù)后不良的危險因素，說明MRI檢查異常情況及腦脊液SIL-2R、CGRP水平均與重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良有關(guān)。有研究顯示[13-14]，MRI能夠清楚顯示顱內(nèi)軟組織，對于病毒性腦炎早期微小病灶檢出效果突出，診斷敏感度較高。病毒性腦炎早期因供血不足、代謝障礙等會造成細(xì)胞內(nèi)水腫，MRI中的DWI可以較為清楚地觀察到水分子微觀運動，通過DWI檢測到的ADC檢測出水分子的擴(kuò)散狀態(tài)，出現(xiàn)擴(kuò)散異常表現(xiàn)相較于未出現(xiàn)異常表現(xiàn)的患兒預(yù)后更差[15]。此外，本研究中重癥病毒性腦炎患兒MRI異常表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)性病灶，病灶累及外囊呈對稱分布，T1WI、T2WI分別呈低、高信號，與既往資料中病變累及單個及多個病灶，表現(xiàn)為點狀、條狀及斑片狀形態(tài)，T1WI呈低信號，T2WI、DWI呈高信號，ADC值升高等MRI異常情況具有一致性[16]。靳瑞娟等[17]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)炎癥滲出液中蛋白較多時，T1WI可呈低信號，增強掃描病變區(qū)實質(zhì)內(nèi)可呈彌漫性、腦回樣強化；FLAIR序列可抑制腦脊液信號，從而導(dǎo)致病灶與正常組織對比增加，邊界更加清楚，且MRI中T2W1對發(fā)現(xiàn)腦干病灶的效果較好，其顯示疾病病灶數(shù)量越多，患兒的預(yù)后不良發(fā)生率就隨之增高。因此，MRI能夠反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點及變化，觀察期異常表現(xiàn)情況可為臨床疾病的診斷及疾病嚴(yán)重程度的判斷提供參考依據(jù)，其異常表現(xiàn)越明顯，則病情越重，預(yù)后不良的可能性越高。袁訓(xùn)輝等[18]研究表明，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染者血清及腦脊液SIL-2R水平均較非感染者顯著提高，其對顱內(nèi)感染具有一定的早期診斷價值。SIL-2R是T細(xì)胞膜活化的產(chǎn)物，其與T細(xì)胞活化能力有密切關(guān)系[19]。當(dāng)患兒出現(xiàn)病毒感染時，機體主要通過SIL-2R特異性抗體消滅病毒。CGRP作為一種可以擴(kuò)張血管活性的神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織。牛銀萍等[20]研究顯示，在機體感染病毒后，免疫系統(tǒng)被激活的同時，CGRP也釋放增加。另Kopruszinski等[21]的研究顯示，CGRP在感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激下具有免疫調(diào)節(jié)的作用，防止免疫功能過度激活后的巨噬細(xì)胞對機體造成損傷，調(diào)節(jié)內(nèi)毒素激活后的巨噬細(xì)胞的多種功能，從而維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡。腦脊液SIL-2R、CGRP水平越高，表明腦組織損傷越嚴(yán)重，則預(yù)后越差。通過本研究ROC結(jié)果顯示，將MRI與腦脊液SIL-2R、CGRP水平聯(lián)合應(yīng)用，其預(yù)測預(yù)后不良的特異性與單獨預(yù)測相當(dāng)，但敏感度及AUC均高于單獨預(yù)測，表明MRI聯(lián)合腦脊液SIL-2R、CGRP水平對重癥病毒性腦炎預(yù)后不良具有較為理想的預(yù)測價值。分析原因為：由于MRI檢查異常情況敏感度較強，可從DWI直接反映腦組織的結(jié)構(gòu)特點與變化，而腦脊液SIL-2R、CGRP水平與腦細(xì)胞損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗體激活直接相關(guān)，因此上述指標(biāo)聯(lián)合可從不同角度出發(fā)，提高對重癥病毒性腦炎患兒發(fā)生預(yù)后不良的預(yù)測效能。

此外，本研究結(jié)果顯示，驚厥持續(xù)時間、病程均是重癥病毒性腦炎患兒發(fā)生預(yù)后不良的危險因素，與既往報道相符[22-23]。驚厥持續(xù)時間越久，腦組織海馬區(qū)的神經(jīng)元死亡越多，從而引起腦損傷程度加重，同時患兒免疫力也受到嚴(yán)重影響，因此導(dǎo)致預(yù)后不良；病程越久，腦組織受病毒侵襲越嚴(yán)重，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。所以應(yīng)針對重癥病毒性腦炎患兒加強臨床治療，積極控制上述危險因素，以達(dá)到改善患兒預(yù)后的目的。

綜上，MRI異常情況及腦脊液SIL-2R、CGRP水平均對重癥病毒性腦炎患兒預(yù)后不良有良好的預(yù)測價值，且3者聯(lián)合預(yù)測重癥病毒性腦炎預(yù)后不良的預(yù)測效能更加理想，可指導(dǎo)臨床治療。