以重度肺動脈高壓為主要表現的原發性干燥綜合征合并妊娠1例

謝 靜 魏 華

江蘇省蘇北人民醫院風濕免疫科，江蘇省揚州市 225000

干燥綜合征是一種常見的自身免疫性疾病，好發于40～50歲女性，主要累及外分泌腺體，可分為原發性和繼發性，后者可繼發于其他結締組織病，合并妊娠的干燥綜合征患者發生不良妊娠結局的風險明顯升高[1]。肺動脈高壓是指各種原因導致的肺血管阻力增高，是結締組織病的常見并發癥，可導致心力衰竭甚至猝死[2]。干燥綜合征、妊娠狀態、肺動脈高壓三者之間關系復雜、相互影響，查閱文獻發現關于出現肺動脈高壓的干燥綜合征妊娠患者少有報道。本文報道1例我科收治的以重度肺動脈高壓為主要表現的原發性干燥綜合征合并妊娠患者，以提高風濕科醫師對干燥綜合征患者心血管風險及妊娠期管理的重視。

1 病例資料

孕婦29歲，G4P2。2018年1月因“雙手遇冷后變白伴疼痛1年”就診于我院，病程中主要表現為遇冷后雙手指端變白，伴有麻木疼痛感，查自身抗體譜：抗核抗體1∶1 280，抗nRNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體為陽性，余均為陰性；免疫球蛋白：IgG 32.70g/L，余均正常；抗心磷脂抗體：ACA-IgG 23.76U/ml，余為陰性；肝功能：球蛋白52.0g/L；唇腺活檢示組織內見淋巴細胞、漿細胞浸潤成巢(4mm2組織內≥50個淋巴細胞)。診斷為原發性干燥綜合征，予以甲潑尼龍、環磷酰胺、艾拉莫德、羥氯喹等藥物治療，出院后門診規律復診調整用藥。2019年9月開始出現活動后稍有氣喘，無活動耐力下降，未予重視。2020年1月患者第3次妊娠孕40d在外院行人工流產術(具體不詳)。患者本次妊娠LMP 2020年5月11日，2020年6月11日我院查孕酮Ⅲ66.50nmol/L，β絨毛膜促性腺激素81.10mIU/ml，診斷為妊娠狀態，后就診外院查B超確診宮內早孕，患者自行停用所有藥物。2020年8月17日產科門診查胎兒B超示：單活胎，孕約12+3周；開始服用紛樂200mg/d及阿司匹林100mg/d治療。2020年9月自覺活動后氣喘癥狀加重，9月9日來我院產科門診查心臟多普勒超聲：LVEF 63%，重度肺動脈高壓(估測肺動脈收縮壓75mmHg，1mmHg=0.133kPa)。請風濕科會診后收入風濕科住院治療，入院診斷：干燥綜合征；重度肺動脈高壓；單胎，孕15+6周；貧血；瘢痕子宮。復查自身抗體譜：抗核抗體1∶1 280、抗nRNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro52抗體為陽性，余均為陰性；血常規：血紅蛋白93g/L，N末端B型鈉尿肽原580.00pg/ml; 血沉72mm/h，C-反應蛋白18.99mg/L；肝功能：球蛋白54.4g/L；β絨毛膜促性腺激素>10 000.000mIU/ml；D-二聚體0.71μg/ml；免疫球蛋白：IgG 45.40g/L，免疫球蛋白KAPP 8.79，免疫球蛋白LAMB 4.25；抗雙鏈DNA抗體、補體(C3、C4)、抗心磷脂抗體未見異常。入院后予心電監護、吸氧、抗凝、甲潑尼龍40mg/d治療，9月10日后復查超聲心動圖示肺動脈壓較前明顯升高(估測肺動脈收縮壓90mmHg)，經全院多學科會診討論后考慮患者肺動脈壓急進性升高與妊娠相關，建議終止妊娠，與患者及家屬溝通病情后決定放棄胎兒。9月11日行全麻下剖宮取胎術，助娩一死胎，性別男，如孕4個月大小，外觀未見明顯異常。術后轉入ICU治療，予甲潑尼龍40mg/d、艾拉莫德、羥氯喹抗風濕治療，安立生坦降肺動脈壓，低分子肝素抗凝治療。9月13日復查超聲心動圖示肺動脈壓較前降低(估測肺動脈收縮壓70mmHg)，轉入風濕科繼續治療，9月16日復查超聲心動圖示肺動脈壓較前明顯降低(估測肺動脈收縮壓48mmHg)，復查N末端B型鈉尿肽原215.00pg/ml，肝功能：球蛋白37.5g/L；免疫球蛋白；IgG 27.60g/L，免疫球蛋白KAPP 7.00，免疫球蛋白LAMB 3.50；心肌損傷標志物未見異常。出院后予甲潑尼龍、艾拉莫德、羥氯喹控制病情活動，安立生坦降肺動脈壓，阿司匹林抗血小板并定期門診隨診。

2 討論

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的自身免疫病，女性多見，妊娠期胎盤可能成為靶器官遭受免疫損傷引起功能障礙，同時母體內多種自身抗體的IgG可通過胎盤進入胎兒體內，引起胎兒生長發育異常[1]。與健康孕婦相比，干燥綜合征患者發生妊娠期并發癥和不良妊娠結局的風險更高[3-4]。隨著干燥綜合征早期診斷率的提高和高齡產婦的增多，干燥綜合征合并妊娠的患者數量也逐漸增多，疾病本身與妊娠之間的相互影響受到關注。妊娠對干燥綜合征患者病情的影響尚無定論，有研究認為30%的干燥綜合征患者在妊娠期會出現病情加重，也有研究認為大多數患者妊娠期病情相對穩定。此外，部分干燥綜合征患者在分娩后還可出現輕度的病情復發，機制尚不明確。妊娠對干燥綜合征的影響有待進一步研究。

肺動脈高壓是指肺動脈壓力異常升高的病理狀態，臨床癥狀以氣喘、活動耐力下降為主，患者癥狀明顯就診時肺動脈壓多已顯著升高[2]。近年來研究發現我國原發性干燥綜合征患者合并肺動脈高壓的發病率為15.3%～18.3%[5-6]，肺動脈高壓可引起右心負荷升高、心力衰竭甚至猝死，是原發性干燥綜合征患者的重要死因。其主要病理表現為肺血管重塑，合并妊娠的患者血容量及心輸出量增加，而重塑的肺血管順應性差無法代償，肺動脈壓進一步升高可引起肺動脈高壓危象、右心衰竭，并且孕期母體處于高凝狀態，易發生血栓栓塞性疾病，肺動脈栓塞可進一步升高肺動脈壓力[7]。另一方面，肺動脈高壓患者處于慢性低氧狀態，影響母體胎盤血流灌注，可引起胎兒生長受限，甚至死亡[8]。肺動脈高壓和妊娠狀態兩者相互影響可加劇血流動力學變化，導致病情難以控制、預后不良。本例干燥綜合征患者懷孕前已出現活動后氣喘癥狀，起初癥狀隱匿未予重視，可能已存在潛在的肺動脈壓力升高，此次妊娠期間出現氣喘癥狀加重，完善超聲心動圖發現重度肺動脈高壓，考慮免疫因素為患者發生肺動脈高壓的主要原因，在此基礎上妊娠期的血流動力學變化加重了肺動脈高壓。

原發性干燥綜合征合并肺動脈高壓患者的生存率較低，預后不良，在疾病早期進行肺動脈高壓的風險評估有助于早發現，早治療，改善預后。右心導管檢查是診斷肺動脈高壓的金標準，操作有一定的創傷性和風險，不宜重復檢查，且價格昂貴，臨床應用受限；而超聲心動圖估測肺動脈壓力具有無創、方便、可重復、價格低廉的優點，適用于篩查及隨訪復查。一旦患者出現胸悶氣喘、乏力等癥狀，可復查超聲心動圖明確是否新發了肺動脈壓力升高。

BNP及NT-proBNP 能夠間接反映肺動脈壓力，可用于評估病情、預測預后。WHO心功能分級及6min步行實驗有助于評估患者的心功能。肺動脈高壓的治療，可分為靶向藥物治療和支持性治療，靶向藥物包括內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環素類藥物、鳥苷酸環化酶促進劑，支持性治療包括氧療、利尿、抗凝、強心劑等。靶向藥物中內皮素受體拮抗劑及可溶性鳥苷酸環化酶激活劑對胎兒有致畸作用，妊娠期禁用。對于有心功能不全的妊娠患者，推薦聯合使用西地那非與前列環素類藥物進行起始治療[9-10]。國內外指南中均指出重度肺動脈高壓(≥70mmHg)為妊娠禁忌證，需及時終止妊娠[9-11]。

有生育要求的干燥綜合征患者需要進行產前咨詢，以了解可能發生的風險和在受孕之前控制病情的必要性，提高患者的依從性。為保證干燥綜合征患者的安全妊娠，備孕期需停用所有對妊娠有影響的藥物，在使用最小劑量和影響的藥物或未服用藥物的治療方案下保持病情平穩、抗體滴度較低和各項疾病活動指標正常。妊娠期需重視原發病治療，產檢注意監測母胎健康狀況，在風濕科和婦產科醫師指導下安全用藥，門診定期隨診，高風險患者應由多學科團隊進行妊娠期管理。本例患者發現妊娠后未及時于風濕科就診評估風險，自行停用所有抗風濕藥物，妊娠期未規律隨診，患者對自身疾病狀態及風險認識不清、依從性差是導致不良妊娠結局的主要原因。

關于干燥綜合征妊娠患者何時終止妊娠目前尚無統一規定，當母體出現重要臟器嚴重損害或胎兒出現生長發育異常等征象時，建議及時終止妊娠，并重新評估病情制定治療方案。本例原發性干燥綜合征合并妊娠患者孕期自行停藥后出現重度肺動脈高壓，通過終止妊娠、聯用甲潑尼龍、艾拉莫德、羥氯喹、安立生坦、低分子肝素治療后療效顯著，提示要重視干燥綜合征妊娠患者的心血管事件風險，加強干燥綜合征患者的妊娠期管理，出現重度的肺動脈高壓需風濕免疫科、婦產科、重癥醫學科等多學科合作制定治療方案。