基于數據挖掘的治療支氣管哮喘急性發作期與緩解期的方藥規律對比分析

周謹希， 賴海峰， 劉城鑫， 蔣紫云， 連樂燊， 劉小虹

（1.廣州中醫藥大學東莞醫院，廣東東莞 523000；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞以及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，典型表現為有明顯誘因的反復發作的喘息、氣促等癥狀，或發作時表現為咳嗽、胸悶等癥狀[1]。哮喘在任意年齡段皆可發病，男女發病率大致相當。2010年，我國進行了8個省市的哮喘流行病學調查，結果顯示，我國14歲以上人群的哮喘患病率為1.24%[2]。目前哮喘的西醫治療以糖皮質激素聯合支氣管擴張劑為主，但長期應用糖皮質激素可能會導致口腔真菌感染、免疫力低下等不良反應[3]，且吸入制劑的規范吸入方法并非所有患者均能掌握。

支氣管哮喘可歸屬中醫學的“哮證”或“喘證”范疇，我國古代醫家對哮喘的診治已有較充分的認識[4]，如隋代巢元方的《諸病源候論》認為，“喘息”的病機主要是邪乘肺虛，氣機不利，故上逆而喘；元代朱丹溪《丹溪心法·喘論》首創“哮喘”病名，把本病從籠統的“上氣”“喘鳴”中分離出來，成為一個獨立的病名，并闡明其病機為“專主于痰”。現代中醫實踐者對哮喘的治療擬定了滌痰定喘湯[5]、益元定喘湯[6]、補益理肺方[7]等有確切療效的方劑。因此，中醫藥防治哮喘具有堅實的理論基礎和確切的治療作用。目前國內學者已開展了對哮喘方藥規律的挖掘分析，但研究多未區分急性發作期及緩解期，更未具體分析急性發作期和緩解期的方藥規律差異。本研究對近20年來中醫藥治療支氣管哮喘急性發作期及緩解期的文獻進行整理，通過中醫傳承輔助平臺集成的數據處理功能進行中藥的頻次統計、關聯規則分析、新方挖掘等，比較中醫藥治療支氣管哮喘急性發作期與緩解期的用藥特點及組方規律，并提取新方組合，以期為哮喘的中醫藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 文獻資料來自中國知網、萬方及維普數據庫，文獻檢索年限設定為2001年6月至2021年6月。采用主題詞+自由詞的高級檢索策略，檢索式為“支氣管哮喘”AND“中醫”OR“中藥”。從中選擇符合年限范圍及采用內服中藥湯劑、丸劑、散劑治療支氣管哮喘的文獻。

1.2 文獻納入標準 ①采用中藥內治法（湯劑、丸劑、散劑）治療支氣管哮喘急性發作期與緩解期患者，且研究證明治療有效的所有學位論文及期刊論文；②文獻中的研究對象符合支氣管哮喘急性發作期、緩解期的臨床診斷[1]；③研究方法為隨機對照研究。

1.3 文獻排除標準 ①文獻中的研究對象合并其他呼吸道疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺癌、支氣管擴張）或重大基礎疾病（冠心病、腦血管意外等）；②治療方案為中成藥注射液、針灸推拿及其他中醫特色療法的文獻。

1.4 數據規范化與提取 依據納入與排除標準進行文獻篩選并提取文獻中的方劑資料。將方劑內的中藥根據《中華人民共和國藥典》（2020年版）[8]進行藥物名稱的規范化，如將“云苓”規范為“茯苓”，“七葉蓮”規范為“重樓”；將“炙麻黃”“蜜麻黃”統稱為“麻黃”，“生石膏”“熟石膏”統一為“石膏”。由一名研究者將規范后的中藥錄入中醫傳承輔助平臺，再由另一名研究者逐一核對錄入信息。分別建立支氣管哮喘急性發作期及緩解期的方藥數據庫。

1.5 數據分析 采用中國中醫科學院中藥研究所的中醫傳承輔助平臺（V2.5）進行數據分析。通過運用“頻次統計”“組方規律”“新方分析”功能，統計支氣管哮喘急性發作期及緩解期的方劑藥物的使用頻次、藥物之間的關聯規則等，最終得到潛在的新方組合。

2 結果

2.1 用藥頻次分布 經文獻篩選后共得到治療支氣管哮喘的有效方劑238首。其中，適用于急性發作期的方劑162首，涉及142味中藥；用藥頻次≥20次的中藥有27味，頻次居前的藥物為麻黃、半夏、甘草、杏仁、紫蘇子等，結果見表1。治療支氣管哮喘緩解期的方劑有76首，涉及123味中藥，用藥頻次≥20次的中藥有17味，頻次居前的藥物為黃芪、甘草、茯苓、白術、五味子、黨參等，結果見表2。

表1 治療支氣管哮喘急性發作期方劑中用藥≥20次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the frequency≥20 times in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

表2 治療支氣管哮喘緩解期方劑中用藥≥20次的中藥分布Table 2 Distribution of the herbs with the frequency≥20 times in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

2.2 中藥配伍模式及關聯規則分析 中藥配伍模式（簡稱“藥物模式”）是藥物之間同時出現的組合頻數，通常體現的是中藥相須相使用藥情況；關聯規則分析是基于數據集之間的配伍模式，進一步挖掘出有意義的關聯，以尋找數據集合中的項與項關聯的一種方法[9]。其中的支持度表示組合出現的頻率，支持度個數則為組合出現的最低頻次；置信度表示A出現時B同時出現的概率，主要用于反映關聯規則之間的可信度。

2.2.1 治療支氣管哮喘急性發作期方劑藥物的配伍模式和關聯規則 根據實際情況，將最低支持度設為30.00%（即支持度個數為45），藥物關聯規則分析設定置信度≥80.00%，進行組方規律分析，得到藥物模式32個（表3），藥物關聯規則32個（表4）；藥物關聯規則的網絡化展示如圖1-a所示。

表3 治療支氣管哮喘急性發作期方劑的藥物模式Table 3 Distribution of the herbal patterns in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

表4 治療支氣管哮喘急性發作期方劑的藥物關聯規則Table 4 Distribution of the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage

2.2.2 治療支氣管哮喘緩解期方劑藥物的配伍模式和關聯規則 根據實際情況，將支持度設為12.00%（即支持度個數為15），藥物關聯規則分析設置信度≥80.00%，由此進行組方規律分析。結果共得到藥物模式21個（表5），藥物關聯規則9個（表6）；藥物關聯規則的網絡化展示如圖1-b所示。

表6 治療支氣管哮喘緩解期方劑的藥物關聯規則Table 6 Distribution of the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

圖1 治療支氣管哮喘急性發作期及緩解期方劑的藥物關聯規則網絡化展示圖Figure 1 Network diagram for the herbal association rules in the formulae for the treatment of bronchial asthma at acute stage and at remission period

表5 治療支氣管哮喘緩解期方劑的藥物模式Table 5 Distribution of the herbal patterns in the formulae for the treatment of bronchial asthma at remission period

2.3 層次聚類分析 對治療支氣管哮喘急性發作期和緩解期的方劑藥物均設置相關度為7，懲罰度為2，經層次聚類分析后，得到治療支氣管哮喘急性發作期的新方組合9個和治療緩解期的新方組合6個，結果見表7；其網絡展示圖見圖2、圖3。

圖2 治療支氣管哮喘急性發作期的新方組合網絡展示圖Figure 2 Network diagram for the new herbal combinations in treating bronchial asthma at acute stage

圖3 治療支氣管哮喘緩解期的新方組合網絡展示圖Figure 3 Network diagram for the new herbal combinations in treating bronchial asthma at remission period

表7 基于層次聚類分析得到的治療支氣管哮喘急性發作期及緩解期的新方組合Table 7 New herbal combinations for the treatment of bronchial asthma at acute stage and at remission period after hierarchical clustering

3 討論

支氣管哮喘可歸屬中醫學的“哮證”或“喘證”范疇。目前中醫治療哮喘的相關指南、共識[10-11]將哮病的急性發作期分為冷哮、熱哮、風哮及虛哮，緩解期則分為肺脾兩虛及肺腎氣虛。《中醫內科學》[12]對哮喘的證候分型與相關指南大致相同，僅將急性發作期歸為寒包熱哮證，將風哮調整為寒包熱哮證。隨著對哮病中醫治療的研究深入，已逐漸認識到哮證病程較長，常因反復觸邪發作而耗傷肺氣，故患者多兼見痰瘀互結征象，鮮有純實純虛者[13-15]。相應地，“瘀”在哮病病機的地位也提高到了較重要的位置。以上證治規律與本研究結果方藥規律的治則基本相符，但本研究結果也體現了一些與指南、共識、《中醫內科學》[10-12]不同之處，可作為臨床中藥治療哮證的參考。

3.1 支氣管哮喘急性發作期與緩解期的用藥分析 藥物頻次分析結果顯示，治療支氣管哮喘急性發作期的方劑中，常用藥物如麻黃、射干、款冬花、紫菀、細辛等藥物來源于治療寒哮之小青龍湯、射干麻黃湯；黃芩、桑白皮、石膏、半夏、紫蘇子、杏仁等藥物主要來源于治療熱哮之定喘湯；常用藥物還有僵蠶、地龍等熄風止痙藥，黃芩、石膏等清熱藥，細辛、桂枝、生姜等解表散寒藥，丹參等活血化瘀藥。可見，急性發作期治療以祛邪治標為要，無論寒熱，均取麻黃、款冬花、半夏等藥宣肺化痰平喘，佐以祛風、清熱、散寒、化瘀等治法。另一方面，蟲類藥的使用是急性發作期治療的一大特點。哮喘每因風邪引觸伏痰而發作，而蟲藥入肝平木，祛風之效甚強，伏痰無風引觸，則哮證難發。

支氣管哮喘緩解期治療以扶正固本為主，多采用補益藥，如黃芪、白術、黨參、太子參等藥可補益肺脾兩臟，久病腎虛尚可選用熟地黃益精填髓；也常選用杏仁、紫蘇子、半夏等化痰止咳平喘藥，以及五味子、山茱萸等收澀藥。

綜上，本研究結果顯示，無論是支氣管哮喘的急性發作期還是緩解期，五味子等收澀藥及杏仁、紫蘇子等化痰止咳平喘藥均在中藥治療中有一席之地。其原因是哮喘之為病，“痰”為致病關鍵，故化痰定喘應貫徹疾病全程。杏仁長于宣肺平喘，紫蘇子功擅潤降化痰，二者宣降相司，化痰平喘，故在哮喘各期的治療中均為要藥。另外，哮喘發作因肺不斂降，遷延反復致肺虛陰傷，故在哮喘急性發作期的治療時選用五味子可斂降肺氣，在緩解期的治療中選用五味子則取其滋陰生津之效。五味子在哮喘各期治療上均有良好療效。

3.2 用藥模式及藥物關聯規則分析 治療支氣管哮喘急性發作期的常用藥物組合有“半夏+麻黃”“麻黃+紫蘇子”“麻黃+杏仁”“紫蘇子+杏仁”“麻黃+五味子”等，結合藥物關聯規則分析結果，表明在治療哮喘急性發作期多以止咳化痰與宣肺平喘藥配伍或采用兩味止咳化痰藥相配伍。麻黃其性輕清上浮，善入肺經，疏達宣肺；杏仁治氣下喘，二者一宣一降，共奏宣肺平喘之效。半夏、麻黃相配，兼顧哮喘急性發作期開閉化痰之要。杏仁性溫，功擅止咳平喘，紫蘇子專于降氣化痰，二者相配則止咳化痰的效果更佳。麻黃、五味子一宣一收，有利肺氣開合。現代藥理研究表明，麻黃、杏仁配伍使用有利于減輕氣道上皮損傷、抑制氣道重塑[16]；而杏仁、紫蘇子的活性成分均有鎮咳平喘的藥理作用[17]。

治療支氣管哮喘緩解期常用藥物組合為“黃芪+白術”“黃芪+五味子”“白術+茯苓”“黃芪+紫蘇子”等，結合藥物關聯規則分析結果，表明治療哮喘緩解期以補虛藥配伍利水滲濕藥或以化痰止咳平喘藥為主。國醫大師洪廣祥也認為，哮喘緩解期主要以“肺衛陽虛”為主[18]，故多以黃芪補氣升陽為基礎，配伍其他藥物。藥理研究結果表明，黃芪不僅能增強體液免疫與細胞免疫水平，還有減輕炎癥反應，抑制氣道重塑的作用[19]。白術配伍黃芪，既可增黃芪補虛之效，亦有燥濕利水之功。黃芪與五味子相伍，五味子味酸甘可化陰，有效緩解耗氣傷陰之象。茯苓與白術合用則能增加利水滲濕之效。五味子與紫蘇子相配伍，則能清瀉伏痰。

綜上，支氣管哮喘急性發作期的中醫治法著重治標，故用藥首先以止咳平喘藥緩解患者癥狀，同時兼顧伏痰郁肺之根，以宣肺化痰為治。緩解期則以治本為主，多以補虛藥扶正固本，配伍利水滲濕藥或化痰止咳平喘藥以健脾利濕、燥濕化痰，斷絕痰源。

3.3 新方組合分析 共提取得到治療支氣管哮喘急性發作期的新方組合9個。本研究提取出的新方組合1、2體現了上文“從瘀論治”的特點。新方組合1適用于熱哮兼有血瘀，方中葶藶子為君，辛開苦降，宣肺平喘，佐以石膏助君宣肺清熱，再入丹參、紅花活血化瘀。新方組合2中，取薤白滑泄之性，通利肺氣，行氣導滯；川芎活血行氣；桃仁活血化瘀，止咳平喘；甘草調和藥性。全方以治氣化瘀為先，氣順血行則痰消瘀散，咳喘自平，適用于寒哮瘀重的患者。

外感是誘發哮喘急性發作的重要因素[20]，急性發作期的患者兼有表證亦不罕見。新方組合3以葶藶大棗瀉肺湯加味，更適用于熱哮兼表寒證的患者，方中葶藶子瀉肺平喘，佐以丹參祛瘀，杏仁止咳，紫蘇子化痰，其中大棗既制葶藶子苦寒，又與生姜相伍調和營衛，解表不傷正，全方體現哮證“治痰、治瘀、治氣”的原則[21]。新方組合4以椒目、防己利水滲濕、祛痰平喘，虎杖配伍金銀花清熱解毒，活血化瘀，佐以枇杷葉清肺止咳平喘，用以治療熱哮證兼有風熱表證者。新方組合5取寒溫并用之意，相較小青龍加石膏湯，此方去發越之麻黃、滋膩之白芍，改半夏為桑白皮，改石膏為黃芩，桂枝、干姜、細辛溫肺化氣，五味子斂肺生津，主治表虛飲停，肺熱內盛者。

風為百病之長，風痰哮證在臨床上較為常見，治療以三子養親湯為主方。新方組合6則提供了不同治療思路，方中以重用地龍、蟬蛻、僵蠶力專祛風，且地龍、僵蠶兼有平喘化痰之效，再以橘紅理氣化痰，熟地黃固本益腎，制蟲藥寒性，3味蟲藥入肝經、平肝木，祛散引觸伏痰之風。新方組合7常用于風痰哮證痰氣壅盛的患者，以白芥子溫肺豁痰，皂莢藥專力宏，宣壅導滯，增益白芥子祛痰之效。枳殼理氣寬中，發散胸膈痰滯，再以少量赤芍化瘀，以知母滋陰潤肺，制皂莢、白芥子之溫燥。

腎陽為諸陽之本，腎虛通常貫穿哮病過程始終[22]。腎臟陰陽互根，故虛哮病情雖多以陽虛證候為主，但單純壯陽而忽略滋陰，陽氣失陰之守則難以維系[23]，因此新方組合8中除淫羊藿外，還運用熟地黃滋陰益腎，通過補陰來促進陰陽互生。腎陽虛則水濕不化，痰飲生則咳喘加重，故入澤瀉取其利水滲濕之效，最后以炙甘草調和諸藥。新方組合9則以紫菀、款冬花、橘紅止咳化痰，再以淫羊藿溫補腎陽，當歸補血，故此方適用于虛哮痰涎壅盛者。

與《中醫內科學》[12]及指南、共識[10-11]相比，新方組合1、3、4在基本遵循教材、指南及共識中對熱哮證“清熱宣肺、化痰定喘”治則的前提下，提供了教材、指南及共識中未提及的熱哮兼瘀、兼飲、兼表證的參考用藥。新方組合6、7則在治氣基礎上分別兼用搜風、祛痰、化瘀藥物，對以風盛為主、痰盛為主或兼見瘀血證候的風痰哮證治療有一定的指導意義。

提取得到治療支氣管哮喘緩解期的新方組合6個。新方組合1重用黃芪為君補氣升陽，五味子酸甘化陰收斂固澀，再以紫蘇子降氣化痰，黃芩燥濕，清瀉余熱，適用于哮喘緩解期肺虛氣陰兩傷者。新方組合2重用巴戟天溫補腎陽，川芎行氣，丹參、虎杖活血，再加少量葶藶子瀉肺平喘，全方固本為主，標本兼顧，適用于腎陽虛為主的患者。新方組合3、4均適用于肺腎兩虛的患者。新方組合3以蛤蚧補肺益腎，納氣定喘，太子參、黨參益氣健脾，再以半夏、陳皮化痰，補瀉兼施，適用于肺腎兩虛、脾虛失運者。新方組合4也以蛤蚧補肺益腎，入山茱萸收斂固澀，淫羊藿溫補腎陽，熟地黃養陰填髓，適用于肺腎陰陽俱虛的患者。新組合5、6則以標本兼顧為特點。新方組合5以山藥補脾養胃，生津潤肺，再以杏仁、茯苓、川貝母清瀉痰邪，適用于肺脾兩虛痰濁內盛者。新方組合6則以附子補火助陽，熟地黃滋陰益精，二味合用固護腎本，再以杏仁降氣止咳，地龍祛風平喘，適用于腎虛不納，上實下虛者。

目前的指南、共識[10-11]將哮病緩解期分為肺脾氣虛與肺腎兩虛，前者以玉屏風散合六君子湯主之，后者以調補肺腎方、參蛤散主之。相比之下，提取得到的治療哮喘緩解期的新方組合基本符合指南及共識中扶正固本的治則，但同樣重視半夏、陳皮等祛痰藥物在緩解期的選用。新方組合2對川芎、丹參、虎杖等具有活血化瘀功效的藥物選用是與傳統經方最大的不同之處，這也體現了上文提及的哮病證治可從“瘀”論治的觀點。另外在補腎方面，新方組合4、6補腎陽同時也重用熟地黃，通過陰陽互生關系更好地補益腎陽，這點與指南用藥也略有不同。

綜上，本研究結果揭示了中醫藥治療支氣管哮喘急性發作期主要治法以宣肺化痰平喘為主，隨證加以散寒、清熱、解表清里等治法；緩解期則更注重益氣補肺之品的選用，宣肺化痰的藥物則退居其次，且多配合使用滋陰養血、健脾補腎之法。得到的新方在理論上可行，可供臨床參考，但其確切療效仍需進一步的網絡藥理學及臨床隨機對照實驗加以驗證。