重癥急性胰腺炎“腑氣不通”的中醫病機本質探討

余瑩，程健

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起的胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的一種炎性疾病[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于AP的特殊類型，具有發病急、進展快、病情兇險、病死率高等特點，屬于消化系統常見的危急重癥，常伴有多器官衰竭和全身炎癥反應綜合征，亦是外科治療棘手的急腹癥之一[2-3]。目前，SAP的治療方法主要為手術及非手術療法兩種，但均存在一定弊端，如非手術治療后復發、手術治療后傷口感染、胰外功能紊亂等。祖國醫學以其整體合參、扶正固本、辨證施治、增效減毒等優勢，無論在其手術還是非手術治療中，均顯現出廣闊的應用前景，成為SAP的重要輔助療法。中醫認為，“六腑以通為用”，“腑氣不通”為SAP的根本病機，故治療上應以“通腑”貫穿整個病程，大量實驗數據及臨床研究驗證了中醫以“通”為法的療效顯著；而現代醫學從微循環障礙、炎癥激活、免疫失調、腸道屏障異常等多角度揭示SAP的病理機制，治療方法隨之各異。在此背景下，課題組思考，SAP的西醫病理機制與中醫“腑氣不通”是否存在某些直接或間接聯系？如何以互通、互用的思維方式去看待中西醫在SAP上的共性及異性，從西醫角度揭示其中醫“腑氣不通”的本質呢？基于以上思考，本文試整合中、西醫兩種醫學在SAP認知上的契合點，將中醫“整體觀”抽象思維對SAP的宏觀認知與現代“精準醫學”的微觀認知相結合，用現代醫學眼光探究其中醫“腑氣不通”的本質，亦對臨床中醫師以“通”為法治療SAP提供更多客觀依據。

1 中醫對SAP 的認識

由于中醫古籍對“胰”的記載甚少，且鮮有對胰腺疾病的描述，故后代醫家根據SAP臨床腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱，甚則出現煩躁不安、皮膚濕冷、脈搏細弱、血壓下降等休克表現，將其歸屬于中醫“腹痛”“胰癉”“胃心痛”“脾熱病”“脾心痛”“結胸病”“厥脫”等范疇。

“腑氣不通”可追溯自《素問·五臟別論》篇：“六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿也”，此指出六腑“以通為用”，六腑氣機不痛，通降失常，可致便秘、腸梗阻、急性胰腺炎、急性腦血管意外等疾病[4-6]。胰腺雖不在六腑之列，但SAP的中醫病機與“腑氣不通”高度一致。中醫認為，SAP病位主要在脾、胃、腸、肝、膽。其病因復雜，主要為飲食不節、情志失調、濕熱毒瘀等六淫邪氣侵襲，肝失疏泄、脾失健運、三焦氣機不利，導致氣、食、瘀、濕、熱、毒等無形之邪與有形之積壅塞蘊結于胃腸，腸腑氣機不通，升清降濁失職，故出現腹痛腹脹、惡心嘔吐諸證。雖SAP病因多樣，但“腑氣不通”可謂其致病的關鍵所在。

針對病因病機的不同，治法迥異，諸如“疏肝行氣”“祛濕瀉下”“清熱通腑”“祛瘀通絡”等，然均以“通”法貫穿疾病治療的整個過程。此外，尚有根據疾病發展過程中的臨床表現嚴重程度分為早期、發展期、恢復期辨證治療[7]。除了辨證予中藥湯劑內服治療外，后世在此基礎上發揮，運用多種中醫療法，如雙柏散等外敷上腹部、丹參注射液穴位注射、大黃芒硝湯保留灌腸、穴位貼敷及刺激、耳針、體針等[8-9]，進一步拓展了SAP的治法范圍。

2 SAP“腑氣不通”的中醫病機本質研究

SAP之“不通”具體表現為氣機阻滯之不通、食積腸腑之不通、血瘀阻絡之不通、濕熱蘊結之不通、熱毒壅盛之不通。“腑氣不通”是中醫對SAP病機的高度概括，也是臨床治療SAP遣方用藥的重要依據。隨著現代醫學的迅猛發展，大量研究轉向對SAP中醫病機本質的探討上，企圖從分子生物學、免疫微環境等方面揭示其中醫認知的本質。因此，我們不禁思考，SAP的西醫病理機制是否與其中醫病機“腑氣不通”存在聯系？如何從現代醫學角度揭示SAP“腑氣不通”的中醫病機本質？前文是中醫對SAP及其“腑氣不通”病機的整體認識，為了解決以上問題，后文試圖從SAP“腑氣不通”與微循環障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱等方面的聯系上尋找答案。

2.1 “腑氣不通”與微循環障礙 SAP多因飲食不節誘發，過食肥甘厚味或飲酒無度，損傷脾胃，脾氣虛損，運化水谷、統血功能失司；再者，氣機不通，郁結之氣無以行血，血流不暢，瘀血阻滯腸絡，不通則痛，此乃血瘀之“腑氣不通”。

現代研究表明，中醫之“血瘀”與現代醫學中微循環障礙的關系密切，這為從血流動力學方面對SAP“腑氣不通”的病機本質研究提供了思路。SAP血瘀之“腑氣不通”患者一般存在血液黏滯度高、血液濃稠、血液高凝等病理改變，內皮素、血栓素A2(TXA2)、前列環素I2(PGI2)等血管活性物質與血液的理化性質密切相關，因此在SAP微循環的調節中扮演重要的角色。內皮素(endothelin，ET)是一種參與調控SAP微循環的血管收縮肽，通過收縮動靜脈引起胰腺血管痙攣，在SAP病程中則表現為加重微循環缺血狀態[10]；而一氧化氮(NO)舒張胰腺組織微血管作用力強，其可通過松弛血管平滑肌細胞、抑制血小板聚集等多種途徑增加微血管的通透性，改善胰腺周圍甚至全身的微循環障礙[11]，ET與NO兩者共同調控維持血流循環的動態平衡[12]。SAP患者血漿中存在TXA2、PGI2含量及比例的失常，TXA2具有強烈收縮血管、聚集血小板作用，而PGI2則是一種舒張血管、抗血小板聚集的生物活性物質，正常情況下，二者在血漿中含量穩定、功效相反，保持合適比例以維持機體血液循環的正常進行。梁超等[13]的研究發現，SAP患者的血漿TXA2、PGI2、TXA2/PGI2比值以及全血高中低切黏度、血漿黏度均高于健康對照組。治療上，臨床運用活血化瘀藥祛瘀以通腑的作用機制亦得到了眾多研究的驗證。有研究以活血祛瘀之藥物桃仁的提取物作用于SAP大鼠胰腺，實驗結果發現，中、高劑量桃仁提取物可顯著增加SAP大鼠胰腺微血管的紅細胞流量、血流速度、血管數及功能血管數，并且降低了SAP大鼠血清ET及NO的含量[14]。另有研究[15-16]發現丹參、丹參川芎嗪注射液均可降低SAP血漿TXA2含量、升高PGI2含量，使TXA2/PGI2的比值下降，通過維持二者的平衡，改善胰腺微循環障礙。

無論是實驗室機制研究，還是臨床病例研究，從機制到治療均揭示出SAP“腑氣不通”與微循環障礙具有一致性，血管活性物質的異常是SAP中醫病機“腑氣不通”的物質基礎，這或許提示我們微循環障礙是SAP“腑氣不通”的中醫病機本質體現。

2.2 “腑氣不通”與炎癥激活 從中醫八綱辨證觀之，SAP發病早期，多以熱證、實證、陽證為主。熱毒亢盛，或兼夾濕熱、血瘀，濕熱毒瘀膠結，蘊于中焦，腑氣不通，形成熱毒蘊結、胃腸熱結、毒瘀互結諸證；發病極期，熱毒亢盛，氣血凝聚，熱極化火，入營入血，煎灼津液，津虧氣耗，陰血虧極，熱深厥逆，結胸里實；及至疾病后期，熱毒瘀血搏結日久，瘀腐成膿，腑氣閉塞不通更甚，形成臟腑癰瘍證，此乃現代醫學之胰腺或胰周膿腫。

從現代醫學觀之，SAP作為機體突發的一種急性應激反應，短期內體內大量促炎、抗炎細胞因子產生，造成局部組織損傷，并擴散性激活炎性級聯反應，從而引發感染、休克、膿毒血癥等，甚則出現多臟器功能受損甚至衰竭[17]。當患者出現SAP時，合成并釋放多種促炎因子，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，炎性反應導致內皮細胞和組織損傷，加速病情惡化。這些炎癥因子含量的變化不僅反映了疾病的嚴重程度，還發揮著調控多種信號通路的作用，在SAP的發病、進展、預后中均具有重要意義。

因為炎癥因子異常激活炎癥級聯反應，導致SAP患者短時期內出血發熱、腹痛、腹脹等一系列臨床表現，故治療上抑制炎性反應是緩解SAP的直接手段。諸多實驗表明，中醫“通”法的應用可抑制炎性反應：通腑泄熱之柴芩承氣湯可明顯上調小鼠肺組織中熱休克蛋白-70(HSP70)的表達，減少炎性因子釋放[18]；辨證運用清胃腸實熱之大承氣湯、清肝膽濕熱之大柴胡湯灌胃，并配合大承氣湯灌腸、清熱散結方中藥外敷、活血化瘀中藥制劑靜滴后，不僅臨床腹痛、腹脹、腸鳴癥狀較對照組得到明顯改善，而且炎癥指標如血清淀粉酶(AMS)及脂肪酶(LPS)含量、白細胞總數、C反應蛋白(CRP)等均較對照組下降更快，且血清TNF-α、IL-6含量均較治療前降低，IL-10水平均較治療前升高[19]；另有臨床隨機對照試驗表明，具有清熱瀉火、祛瘀通絡功效的大黃紅藤消炎方聯合生長抑素能夠有效改善胰腺組織轉化生長因子-β1(TGF-β1)、降鈣素原(PCT)、瘦素(leptin)及血清細胞因子TNF-α、IL-6的水平[20]。此外，有研究發現，單味中藥，如大黃、丹參，其“通下”作用也與抑制炎癥反應有關：丹參可降低SAP大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α 水平從而減輕胰腺損傷程度[21]；大黃素通過參與Notch-1/Hes信號通路誘導胰腺局部細胞凋亡，抑制胰腺炎癥反應[22]。此皆說明中醫通腑瀉下療法可通過調節炎性因子水平以減輕胰腺炎癥反應、改善臨床癥狀。

總結而言，SAP中醫病機“腑氣不通”，其中尤其是熱毒壅盛所致的“腑氣不通”與現代醫學中炎癥激活的發病機制不謀而合，可認為炎癥因子異常是SAP中醫“腑氣不通”病機本質的又一體現。

2.3 “腑氣不通”與免疫功能受損 SAP發病與脾關系密切，肆意飲食，傷及脾胃，食積胃腸，腑氣不通，氣血乏源，日久正氣耗損，損及機體各功能活動，后天之本不固，機體正氣不足，免疫功能低下，外邪來犯，中醫“正氣”一說與現代醫學中“免疫力”相對應，若正氣存內，邪不可干，然正虛則免疫功能低下，此乃“脾胃一傷，四臟皆無生氣”(《慎齋遺書》)。

現代醫學研究表明[23-24]，SAP患者存在免疫異常激活、免疫功能受損等表現，而中醫通下療法能提高機體免疫功能。有臨床研究發現，SAP患者早期CD3+、CD4+、CD8+明顯低于健康人組，免疫功能顯著降低[23]，運用具有清肺解毒、瀉熱通便功效的清肺承氣湯聯合烏司他丁治療SAP合并肺損傷患者7 d后，采用流式細胞儀檢測其血漿CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平，結果與治療前比較均下降，且患者胃腸功能、生活質量均得到改善[24]。有研究[25]以峻下熱結之經典方劑大黃承氣湯煎劑聯合烏司他丁胃管注入治療SAP 2周，并設立單純烏司他丁治療患者為對照組，結果大黃承氣湯組患者血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平均較對照組降低顯著，且該組血清免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平升高，并顯著高于對照組，得出大黃承氣湯可通過抑制炎癥反應、增強免疫功能來改善臨床癥狀的結論。

據此，可看出SAP“腑氣不通”之中醫病機與免疫功能受損的病理機制相互吻合，從中醫“通下”治之，不僅能緩解臨床癥狀，還能改善機體免疫功能。

2.4 “腑氣不通”與腸道屏障減弱 臨床上，SAP患者平素常有飲食不節、酒肉無度的不良習慣，亦或是平素脾胃本虛，加之飲食不慎、七情失調、外邪觸發本病，由于“腑氣不通”損及脾胃，食積胃腸，日久難消，化腐生濁，多以惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀為主要表現，這也是現代醫學腸道屏障減弱的臨床表現。

正常情況下，腸黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、生物屏障、免疫屏障四個部分組成[26]。其中，機械屏障主要由腸道上皮細胞之間的緊密連接、分泌黏液形成的黏液層構成，是阻礙細菌、毒素進入的第一道屏障；胃腸黏膜細胞分泌的消化液，包括胃酸、消化酶、溶菌酶等物質，通過化學性消化、溶解作用，殺滅病菌，防止侵襲；寄生于腸道的共生菌構成了生物屏障，某種程度上，腸道菌群的種類及數量決定著腸道屏障功能的強弱；免疫屏障則由胃腸道免疫細胞以及分泌的免疫球蛋白構成，胃腸黏膜固有層的淋巴組織發揮了較大作用。完整的腸黏膜屏障是胃腸道發揮正常消化、吸收、免疫防御等生理功能的前提，反之，病理情況下，腸黏膜屏障的完整性遭到破壞，如腸道上皮細胞緊密連接的損傷、腸道黏液層變薄，細菌、毒素穿透機械屏障；腸道正常菌群失調，致病菌的定植破壞生物屏障；炎性因子刺激，免疫異常激活，攻擊自身黏膜組織，腸道免疫屏障失常；炎性感染、幽門螺桿菌定植、藥物等損傷腸道黏膜分泌細胞，消化液分泌異常，酸性環境破壞，化學屏障功能減弱。

研究發現，SAP患者腸道黏膜屏障顯著損傷，存在腸道微生態失衡，其腸道菌群優勢菌含量降低、致病菌含量升高，病原菌定植于腸道，削弱屏障的保護功能[27]。而運用中醫“通下”療法治療SAP，可改善患者腸道黏膜屏障功能，助于緩解臨床癥狀及縮短病程。Zhang等[28]研究發現，清胰湯能通過降低SAP模型大鼠腸黏膜細胞的分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2，sPLA2)的mRNA和蛋白表達水平，使腸黏膜上皮細胞的炎癥反應減輕，保護腸黏膜屏障。顧嫻等[29]以張仲景《金匱要略》中通里攻下、消腫散膿之大黃牡丹湯保留灌腸，測量反映SAP患者腸道屏障功能的血漿D-乳酸、血清二胺氧化酶、血漿內毒素的含量，結果三項均低于對照組，表明大黃牡丹湯可以增強SAP患者腸黏膜屏障功能。國外研究[30]發現高遷移率族蛋白1(HMGB1)、環氧化酶-2(COX-2)在SAP腸功能免疫屏障損害時存在異常表達，而中藥大承氣湯可通過抑制二者在SAP大鼠腸道內的表達，起到保護腸道屏障的作用[31]。

“腑氣不通”損及脾胃，這與腸道屏障受損相互吻合，而“通下”療法能較好改善SAP患者的腸道屏障功能，由此提示我們，通過檢測反映腸道屏障功能的指標，或許可以作為SAP“腑氣不通”中醫病機的一個評判標準，SAP腸道屏障減弱體現了其中醫“腑氣不通”的病機本質。

3 總結與思考

“腑氣不通”是中醫對SAP患者病機的高度概括，對臨床靈活運用“通”法治療SAP具有指導性意義，但囿于中醫對疾病、證候的認識存在一定主觀性，SAP一定程度上阻礙了其進一步發展。西醫從微觀層面上對SAP的發病機制進行了大量研究，病理機制主要涉及微循環障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱等方面。隨著中西醫學科交融優勢的日益凸顯，中醫的客觀化、精準化、證據化是醫學發展的大勢所趨，也是值得我們全體中醫工作者深入思考的問題，現代醫學技術的發展與運用，彌補了中醫對疾病、證候認知上存在的抽象性、主觀性等不足。基于中醫、西醫從不同角度對SAP的認知，整合中西醫兩種醫學的優勢，故本文試從中醫病機為出發點，運用現代醫學眼光，揭示SAP“腑氣不通”的本質，企圖為中醫對SAP的認識提供一個途徑，亦為“通下”療法的應用提供一定參考依據。

通過對SAP中醫病機本質的探討，課題組試提出SAP中醫“腑氣不通”與微循環障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱相一致，這或許可認為是其中醫“腑氣不通”的病機本質，今后的研究可從反映SAP微循環、炎癥通路、免疫功能、腸道屏障等方面的實驗室指標入手，進一步尋找支撐判斷其中醫病機的客觀標準。另外，由于“通下”中藥對SAP的治療作用明顯，提示我們，通下藥物中可能存在靶向作用于微循環、免疫系統、腸道屏障的成分，作用機制尚待深入研究證實。但由于臨床運用“通下”療法治療SAP者多為復合方劑，如大黃牡丹湯、大柴胡湯、清胰湯等，中藥方劑組方藥味較多，藥物成分復雜，對其藥效成分、藥理作用的研究相比于單藥提取物來說更加困難，這為更深層次探討中醫“腑氣不通”的病機本質帶來了一定局限，相信隨著中醫理論及實驗體系的不斷完善，SAP中醫“腑氣不通”的病機本質會得到進一步探析。