格隆溴銨聯合新斯的明對老年腹腔鏡直腸癌根治術后肌松殘余所致神經認知障礙的拮抗作用觀察

單穎瑛，盧錫華，呂帥國，趙松雅，李喜龍

鄭州大學附屬腫瘤醫院麻醉與圍術期醫學科，鄭州 450008

腹腔鏡直腸癌根治術目前廣泛應用于臨床，但腹腔鏡手術患者術后常伴有肌松殘余［1］。目前臨床上多使用新斯的明聯合抗膽堿能藥阿托品來拮抗腹腔鏡手術后的肌松殘余。圍手術期神經認知障礙（PND）是老年患者全麻術后常見的并發癥，研究表明，應用抗膽堿能藥可導致老年患者圍術期神經認知障礙發生率升高，嚴重影響患者預后［2-3］。格隆溴銨是一種不易通過血腦屏障的長效季銨類抗膽堿能藥物，可減少蘇醒期困倦或昏睡的發生率，無明顯中樞抗膽堿能作用［4］，但其對直腸癌根治術老年患者PND 的影響未見報道。本研究觀察格隆溴銨聯合新斯的明對全麻下腹腔鏡直腸癌根治術老年患者術后神經認知功能的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年12月—2022年6月在鄭州大學附屬腫瘤醫院行腹腔鏡直腸癌根治術的老年患者76例。納入標準：性別不限，年齡65～80歲，BMI 18～25 kg/m2，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標準：對抗膽堿能藥物過敏者；既往中樞神經系統疾病病史；有濫用干擾認知評定相關藥物者；術前簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分低于24分；嚴重視力或聽力損害；術中轉開腹手術者；需要額外追加阿托品者；術后轉至重癥監護室（ICU）者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各38 例，對照組男25 例、女13例，年齡（72 ± 4）歲，BMI（20.6 ± 1.2）kg/m2，ASA分級Ⅰ級6 例、Ⅱ級32 例；觀察組男28 例、女10 例，年齡（71 ± 4）歲，BMI（21.1 ± 1.7）kg/m2，ASA 分級Ⅰ級4例，Ⅱ級34例。兩組性別、年齡、BMI、ASA分級比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經鄭州大學附屬腫瘤醫院倫理委員會通過（批號2022-KY-0032-001），患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 患者均采取全身麻醉。術前6 h禁食，術前2 h飲用碳水化合物飲料200 mL。入室前建立外周靜脈通路，入室后連接監護儀并監測心電圖、心率、收縮壓、舒張壓、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數（BIS），局部麻醉下行右側頸內靜脈和橈動脈穿刺置管。麻醉誘導：依次靜脈注射丙泊酚1.0 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，待肌松完全、BIS 穩定在45～60 后行單腔氣管插管，機械通氣，維持潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～16 次/分，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）35～45 mmHg。麻醉維持：切皮前給予舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，持續輸注丙泊酚4～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.05～2 μg/（kg·min），順苯磺酸阿曲庫銨0.03 mg/kg按需給藥。術中維持血流動力學穩定。手術結束前30 min 不再追加肌松藥，手術結束前10 min接靜脈自控鎮痛泵（舒芬太尼1.5 μg/kg、酮咯酸氨丁三醇2 mg/kg、托烷司瓊0.2 mg/kg 加入生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速度2 mL/h，PCIA劑量1.5 mL，鎖定時間15 min）。

術后轉入麻醉后恢復室密切觀察生命體征，手術結束后且距最后一次肌松藥給藥時間大于30 min時，觀察組靜脈注射新斯的明0.04 mg/kg+格隆溴銨（成都苑東生物制藥股份有限公司）0.008 mg/kg混合液，對照組靜脈注射新斯的明0.04 mg/kg+阿托品0.016 mg/kg混合液。當患者自主呼吸＞8 mL/kg，符合氣管拔管指征時即可拔除氣管導管；如果患者佩戴肌松監測儀顯示4 個成串刺激比值＜0.9，則考慮有肌松殘余，進行追加用藥，劑量是首次給藥的一半；對出現疼痛者進行VAS 并對癥處理，待VAS＜3分再進行各項評估；對心率＜45 次/分者靜脈注射阿托品并剔除出組；對出現心律失常者及時記錄心電圖并對癥處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 圍手術期指標 記錄患者手術時間、輸液量、出血量、尿量及麻醉藥物用量、拔管時間。

1.3.2 圍手術期神經認知功能 分別于術前1 d和術后7 d（或出院時）進行神經心理學測試，包括簡易精神狀態檢查表（MMSE）、畫鐘測驗（CDT）、語言流暢性測驗—動物類（VFT）。為避免認知評估的學習效應，前期選擇38例健康志愿者為非手術對照組，性別不限，年齡65～80歲，BMI18～25 kg/m2，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，與試驗組同期進行認知功能評測。采用ISPOCD推薦的“z計分法”判定PND，z＝（術后較術前的變化值-非手術正常對照組變化值的均數）/非手術正常對照組變化值的標準差。當兩個及以上單項測試的z值≥1.96或復合z分數≥1.96判定為PND。

1.3.3 血清S100β 蛋白、神經元烯醇化酶（NSE） 于術前、術后1 d、術后3 d 采集患者空腹頸內靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清。采用ELISA 法檢測神經損傷血清標志物S100β 蛋白、NSE 水平。

1.3.4 蘇醒期心率 記錄患者于恢復室給藥前（T0）、給藥后1 min（T1）、給藥后2 min（T2）、 給藥后3 min（T3）、給藥后5 min（T4）、給藥后10 min（T5）的心率。1.3.5 藥物不良反應 記錄患者心動過緩（心率＜50 次/分）、快速性心律失常、術后惡心嘔吐等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以± s 表示，多個時間點組間比較采用重復測量比較的方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；神經心理學測試評分組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗。計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組圍手術期指標比較 觀察組手術時間為（184 ± 26）min、拔管時間為（18 ± 4）min，對照組分別為（180 ± 31）、（25 ± 6）min，兩組手術時間比較差異無統計學意義，觀察注拔管時間較對照組縮短（P＜0.05）。兩組術中液體出入量、麻醉藥物用量比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1、2。

表1 兩組術中液體出入量比較（mL± s）

表1 兩組術中液體出入量比較（mL± s）

注：兩組比較，P均＞0.05。

組別觀察組對照組n 38 38輸液量2 343 ± 115 2 345 ± 95出血量67 ± 21 58 ± 25尿量454 ± 53 445 ± 53

表2 兩組術中麻醉藥物用量比較（± s）

表2 兩組術中麻醉藥物用量比較（± s）

注：兩組比較，P均＞0.05。

組別觀察組對照組n 38 38丙泊酚（mg）1 015 ± 141 1 023 ± 135瑞芬太尼（μg）778 ± 40 780 ± 49順苯磺酸阿曲庫銨（mg）27 ± 3 28 ± 3

2.2 兩組手術前后神經認知功能比較 見表3。觀察組術后發生PND 6 例（15.8%），對照組為14 例（36.8%），觀察組PND發生率低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組手術前后神經心理學測試評分比較（分， ± s）

表3 兩組手術前后神經心理學測試評分比較（分， ± s）

注：同時點對照組比較，*P＜0.05；與同組術前1 d 比較，△P＜0.05。

組別觀察組 術前1 d 術后7 d對照組 術前1 d 術后7 d n 38 38 MMSE評分27.9 ± 1.3 27.5 ± 1.1*△27.8 ± 1.1 26.8 ± 0.8△CDT評分3.3 ± 0.7 3.2 ± 0.8*3.5 ± 0.6 2.8 ± 0.8△VFT評分15.4 ± 2.6 14.8 ± 2.5 15.6 ± 2.4 15.0 ± 2.3

2.3 兩組手術前后血清S100β 蛋白、NSE 水平比較 見表4。

表4 兩組手術前后血清S100β蛋白、NSE水平比較（- ± s）

表4 兩組手術前后血清S100β蛋白、NSE水平比較（- ± s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與同組術前比較，△P＜0.05。

組別觀察組 術前 術畢 術后1 d 術后3 d對照組 術前 術畢 術后1 d 術后3 d n 38 38 S100β蛋白（pg/mL）108 ± 25 120 ± 22△112 ± 24*△109 ± 28*103 ± 24 120 ± 20△128 ± 28△125 ± 28△NSE（ng/mL）6.2 ± 1.0 8.4 ± 1.6△8.0 ± 1.2*△6.5 ± 1.1*6.2 ± 1.1 8.2 ± 1.6△10.0 ± 2.0△9.0 ± 1.6△

2.4 兩組蘇醒期不同時點心率比較 兩組心率T1時均開始增加，T2時心率均達到最高值，然后逐漸減慢，觀察組較對照組變化較為平緩。見表5、圖1。

圖1 兩組給藥后心率—時間曲線

表5 兩組蘇醒期不同時點心率比較（次/分，± s）

表5 兩組蘇醒期不同時點心率比較（次/分，± s）

注：與同時點對照組比較，*P＜0.05；與同組T0比較，△P＜0.05。

組別對照組觀察組n 38 38 T0 73 ± 11 74 ± 8 T1 78 ± 7△76 ± 7 T2 81 ± 7△77 ± 6*T3 76 ± 5 75 ± 6 T4 71 ± 10 73 ± 7 T5 65 ± 9△70 ± 8*

2.5 兩組術后不良反應比較 觀察組發生心動過緩4 例、惡心嘔吐8 例，對照組發生心動過緩15 例、惡心嘔吐10例，兩組均無快速性心律失常發生。觀察組心動過緩發生率低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

腹腔鏡直腸癌根治術需要深度肌松以充分暴露術野，因此容易產生術后肌松殘余；而老年患者肌松藥作用時間延長、代謝緩慢，術后更易發生肌松殘余［5-6］。臨床常應用膽堿酯酶抑制劑新斯的明來拮抗肌松殘余，但新斯的明可出現心率減慢、分泌物增多、腸蠕動增強等毒蕈堿樣不良反應［7］，因此需要聯合使用抗膽堿能藥來拮抗上述不良反應。阿托品是一種能穿過血腦屏障的叔銨類化合物，它能減少乙酰膽堿的釋放從而阻斷中樞膽堿能的傳遞，影響患者術后記憶力，引起術后認知損傷，導致PND 發生［8-9］。格隆溴銨作為一種季銨類化合物，幾乎不通過血腦屏障，對中樞系統影響較小。與新斯的明聯合阿托品相比，格隆溴銨聯合新斯的明全麻后覺醒速度更快［7］。本研究用藥劑量參照既往研究［4，10］及相關說明書，選擇新斯的明0.04 mg/kg 聯合格隆溴銨0.008 mg/kg拮抗肌松殘余。

PND是指圍手術期出現的認知功能改變。PND可延長老年患者住院時間，增加醫療費用，降低患者生活質量，增加老年患者的病死率。PND 一旦發生很難治療其癥狀，因此圍手術期應減少使用會增加患者PND 發生率的藥物。記憶涉及中樞膽堿能系統，作用于膽堿能系統的藥物對大腦中有關記憶力與注意力方面的信息處理產生影響，進而影響患者的認知［11］。本研究結果顯示，觀察組術后7 d記憶測試相關得分較對照組更高，說明格隆溴銨對老年患者全麻術后短期記憶缺失方面影響更小。老年患者中樞膽堿能系統功能衰退，對抗膽堿能藥物的敏感性增加，使用抗膽堿能藥物更容易產生中樞效應，包括定向障礙、幻覺和記憶力喪失［12-13］。本研究中，觀察組術后拔管時間短于對照組，PND 發生率低于對照組，提示格隆溴銨聯合新斯的明拮抗肌松殘余對中樞的不良反應小，在老年患者群體中更具優勢。本研究所采用的MMSE、CDT、VFT 三項神經心理學測試，能夠評估不同的認知領域，測試時長較為合理，減少患者因厭倦而增加出錯率的可能性，且其在圍手術期臨床環境中的敏感性和特異性在可接受范圍內。本研究結果顯示，對照組術后MMSE 和CDT測試值較觀察組下降更為明顯，相比之下，術后VFT評分兩組無統計學差異。VFT 評估的是言語流利度，其中速度成分起著關鍵作用，而MMSE和CDT評估中速度則不起作用。這可能是導致上述結果的因素之一，有待進一步擴大樣本量繼續研究。

S100β 蛋白及NSE 是臨床常用的用于反映圍手術期腦損傷程度的生化指標。S100β 蛋白為酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞神經系統神經膠質細胞中，只有在中樞神經系統受損和血腦屏障通透性增加時血液中S100β 蛋白含量才會增加，其含量可反映中樞神經系統損傷程度［14］。NSE存在于神經組織和神經內分泌組織中，在腦部神經細胞受損后釋放到血液中，其在血液和腦脊液中的含量與中樞神經系統損傷程度密切相關［15］。血清S100β 蛋白聯合NSE 檢測可以全面反映中樞神經系統的損傷程度，對評估患者PND 有重要意義。本研究兩組患者術畢S100β 蛋白及NSE 均顯著增高，表明手術和麻醉造成了中樞神經系統損傷；術后1、3 d 觀察組血清S100β 蛋白、NSE 水平均顯著低于對照組，術后3 d觀察組逐漸恢復到術前水平。這表明格隆溴銨抑制了中樞神經系統損傷的加重。

格隆溴銨對不同亞型M 受體選擇性順序為M1＞M3＞M2/M4＞M5，對心臟M2受體作用弱，不增加心肌耗氧量，同時能抑制心率變異性，降低心律失常的發生率［7］。根據格隆溴銨和新斯的明的藥代動力學研究結果，格隆溴銨與新斯的明的起效時間（1～2 min）和作用維持時間（2～4 h）相近，具有同步性［16］。一項多中心研究顯示，格隆溴銨可安全有效地預防新斯的明引起的心率減慢，與阿托品相比，格隆溴銨更有利于維持患者心率的穩定［10］。本研究中觀察組心率變化較對照組更為平穩，且觀察組心動過緩發生率明顯低于對照組，提示格隆溴銨聯合新斯的明對血流動力學影響較小，更有利于老年患者圍手術期的穩定與早期恢復。

綜上所述，格隆溴銨聯合新斯的明用于拮抗老年患者腹腔鏡直腸癌根治術蘇醒期肌松殘余時，更有利于維持患者血流動力學的平穩，減少心動過緩發生率，有效降低老年患者圍手術期PND 的發生率。