開(kāi)顱入路與神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路治療顱咽管瘤效果的meta分析

簡(jiǎn)歷，楊建，司東明，徐可，李鵬飛

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 鄭州 450000)

顱咽管瘤起源于拉特克囊的殘余上皮細(xì)胞，是鞍區(qū)常見(jiàn)的先天性非膠質(zhì)細(xì)胞性腫瘤，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其人群發(fā)病率為0.13/10萬(wàn)，占顱內(nèi)腫瘤的1.2%～4.0%[1-2]。顱咽管瘤在發(fā)病年齡上呈雙峰分布，第1個(gè)高峰是5～14歲兒童，另外1個(gè)高峰是為50～74歲，顱咽管瘤雖然組織病理學(xué)為良性，但卻呈侵襲性生長(zhǎng)，與視覺(jué)傳導(dǎo)通路、下丘腦、顱底Willis環(huán)等重要結(jié)構(gòu)毗鄰，位置深在，手術(shù)全切除難度較大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，治療效果不甚滿意，一直是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)[2-3]。開(kāi)顱手術(shù)切除腫瘤和放射治療曾經(jīng)是最主要的治療方法，近10 a來(lái)，內(nèi)鏡顱底外科技術(shù)逐漸成熟，國(guó)內(nèi)外大型神經(jīng)外科醫(yī)療中心逐漸采用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路切除顱咽管瘤，取得了較好的療效[4-7]。本研究采用meta分析方法對(duì)神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路與傳統(tǒng)開(kāi)顱入路手術(shù)治療顱咽管瘤的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期更好地指導(dǎo)顱咽管瘤的治療。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①已發(fā)表的同時(shí)包含神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路(endoscopic endonasal approach，EEA)和開(kāi)顱入路(open transcranial approach，TCA)手術(shù)治療顱咽管瘤的隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究；②研究對(duì)象為經(jīng)病理診斷為顱咽管瘤的病例，不限性別、年齡和種族；③全身狀況良好，可耐受手術(shù)；④納入文獻(xiàn)中病例根據(jù)其生長(zhǎng)部位分型為鞍上型顱咽管瘤；⑤以腫瘤全切率、住院時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥為結(jié)局指標(biāo)，術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥包括術(shù)后垂體功能減退、新發(fā)永久性尿崩、顱神經(jīng)損傷、腦脊液漏。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)無(wú)對(duì)照組，且僅有單一手術(shù)治療方式；② 重復(fù)發(fā)表、有數(shù)據(jù)缺失或嚴(yán)重錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③病例報(bào)道、無(wú)完整全文、非公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)；④納入文獻(xiàn)病例中包含鞍內(nèi)型顱咽管瘤。

1.2 檢索方法2位研究人員獨(dú)立檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索策略為“自由詞”“主題詞”相結(jié)合方式，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年10月1日。中文檢索詞：“開(kāi)顱入路”O(jiān)R“神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路”AND“顱咽管瘤”，英文檢索詞：“open transcranial approach” OR “endoscopic endonasal approach” AND “craniopharyngioma”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)的研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)結(jié)果，如果兩人出現(xiàn)異議則通過(guò)討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。資料提取包括作者信息、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間及分析指標(biāo)。通過(guò)NOS量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 分析指標(biāo)主要包括腫瘤全切率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及顱咽管瘤術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，如術(shù)后垂體功能減退、新發(fā)永久性尿崩、顱神經(jīng)損傷、腦脊液漏。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行分析。定性資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidential internal，CI)描述；采用χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若各研究異質(zhì)性小(I2≤50)，采用固定效應(yīng)模型；若各研究間異質(zhì)性大(I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢出已發(fā)表文獻(xiàn)2 299篇，其中萬(wàn)方1 777篇、中國(guó)知網(wǎng)60篇、維普42篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)6篇，Embase 144篇、PubMed 270篇、Cochrane Library 0篇。將檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入“NoteExpress”文獻(xiàn)管理軟件，逐層篩選后最終納入10項(xiàng)臨床研究[8-17]，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征納入的10篇文獻(xiàn)均為回顧性研究，采用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)特征以及質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1腫瘤全切率 9項(xiàng)研究比較了TCA和EEA手術(shù)治療顱咽管瘤的全切除率，meta分析結(jié)果示，OR=0.45，95% CI：0.30～0.67，I2=82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，EEA較TCA手術(shù)切除顱咽管瘤全切除率更高。見(jiàn)圖2。

圖2 腫瘤全切率的meta分析

2.3.2 手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間4項(xiàng)研究報(bào)道了手術(shù)操作時(shí)間，meta分析結(jié)果示，MD=3.80， 95% CI：3.00～4.60，I2=58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；5項(xiàng)研究報(bào)道了住院時(shí)間，meta分析結(jié)果示：MD=25.52，95% CI：11.28～39.76，I2=0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。EEA較TCA可增加手術(shù)操作時(shí)間及住院時(shí)間。見(jiàn)圖3、4。

圖3 手術(shù)時(shí)間的meta分析

圖4 住院時(shí)間的meta分析

2.3.3術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥 9項(xiàng)研究比較了術(shù)后垂體功能減退，meta分析結(jié)果顯示，OR=1.22，95% CI：0.77～1.92，I2=0，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.390)。6項(xiàng)研究比較了術(shù)后新發(fā)永久性尿崩，meta分析結(jié)果示，OR=2.09，95% CI：1.33～3.29，I2=0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。9項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后顱神經(jīng)損傷，meta分析結(jié)果示：OR=5.29，95% CI：2.39～11.71，I2=0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。10項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后腦脊液漏，meta分析結(jié)果示，OR=0.13，95% CI：0.05～0.34，I2=0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。EEA較TCA可降低術(shù)后永久性尿崩癥、顱神經(jīng)損傷發(fā)生率，但增加了腦脊液漏發(fā)生率，在術(shù)后垂體功能減退方面，兩種治療方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖5～8。

圖5 垂體功能減退的meta分析

圖6 新發(fā)永久性尿崩癥的meta分析

圖7 顱神經(jīng)損傷的meta分析

圖8 腦脊液漏的meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估以兩種手術(shù)治療方式治療腫瘤全切率的meta分析繪制漏斗圖，分析其發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示對(duì)稱性較差，散點(diǎn)多分布在等效線左側(cè)，提示本次納入研究的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，可能和納入研究多為小樣本研究有關(guān)。見(jiàn)圖9。

圖9 腫瘤全切率的漏斗圖

3 討論

目前顱咽管瘤有多種手術(shù)入路選擇，大體分為開(kāi)顱顯微手術(shù)和神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)。傳統(tǒng)上通過(guò)TCA切除顱咽管瘤，包括翼點(diǎn)入路、額底縱裂入路、額外側(cè)入路等，由于視野受限，存在視交叉下方、鞍內(nèi)及腫瘤上方與下丘腦之間區(qū)域3個(gè)視覺(jué)盲點(diǎn)，術(shù)中切除腫瘤常需牽拉神經(jīng)血管組織，可導(dǎo)致穿支血管、顱神經(jīng)、下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)損傷，腫瘤全切率低，術(shù)后并發(fā)癥多[18-21]。過(guò)去神經(jīng)內(nèi)鏡顱底手術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率過(guò)高，從而繼發(fā)嚴(yán)重的顱內(nèi)感染，未能推廣應(yīng)用[22]。近10 a來(lái)，EEA技術(shù)發(fā)展迅速及顱底重建技術(shù)不斷完善，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始逐漸采用EEA切除顱咽管瘤，磨除鞍底、鞍結(jié)節(jié)及部分蝶骨平臺(tái)骨質(zhì)，打開(kāi)硬膜、蛛網(wǎng)膜后直視腫瘤，充分利用視交叉-垂體間隙，廣角、抵近觀察腫瘤與垂體柄、Willis環(huán)及穿支血管、視神經(jīng)、視交叉及下丘腦的關(guān)系，明確腫瘤的起源，無(wú)需過(guò)度分離或牽拉腦組織，不受視神經(jīng)、視交叉、頸內(nèi)動(dòng)脈等重要結(jié)構(gòu)的遮擋，操作軸與腫瘤生長(zhǎng)軸同向，大大增加了全切腫瘤的可能性，并減少了術(shù)后并發(fā)癥[6-7,10,14-15,23]。但是EEA也有其局限性，當(dāng)腫瘤巨大、向鞍旁生長(zhǎng)過(guò)多且超出頸內(nèi)動(dòng)脈外側(cè)1.5 cm以上，或向上生長(zhǎng)超出孟氏孔側(cè)腦室以及視交叉-垂體間隙 <1.5 cm，均應(yīng)謹(jǐn)慎選擇該入路[14-15,19-21]。

顱咽管瘤首次手術(shù)能否全切除至關(guān)重要，可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率并提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，手術(shù)的最終目的是腫瘤全切除，也是評(píng)價(jià)手術(shù)質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)[20-21]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示EEA切除顱咽管瘤在全切除率較開(kāi)顱及傳統(tǒng)經(jīng)鼻蝶顯微鏡手術(shù)均具有一定優(yōu)勢(shì)[6-7,23]。本文納入9項(xiàng)研究比較了TCA和EEA手術(shù)治療顱咽管瘤的全切除率，meta分析顯示EEA較TCA全切除率更高，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致。筆者認(rèn)為EEA在顯示瘤體及腫瘤起源部位、腫瘤與周圍關(guān)鍵結(jié)構(gòu)方面優(yōu)勢(shì)明顯，可多維度觀察，無(wú)視覺(jué)盲點(diǎn)，不受視交叉前置和前交通動(dòng)脈系統(tǒng)低位的影響，便于識(shí)別分離腫瘤與周圍組織，探查組織間隙中可能的殘留腫瘤，更好地處理侵入第三腦室的腫瘤，大大增加了腫瘤全切的可能性。

神經(jīng)內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)鼻手術(shù)磨除顱底骨質(zhì)、打開(kāi)蛛網(wǎng)膜術(shù)后易出現(xiàn)高流量腦脊液漏，為預(yù)防腦脊液鼻漏，顱底重建技術(shù)得到了巨大改進(jìn)，帶蒂鼻中隔黏膜瓣聯(lián)合硬膜連續(xù)縫合重建技術(shù)、顱底骨窗原位骨瓣重建等多重技術(shù)手段運(yùn)用于顱底重建，加之神經(jīng)外科醫(yī)生顱底內(nèi)鏡手術(shù)操作不熟練，可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻切除顱咽管瘤手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間延長(zhǎng)[24-25]。本研究中有4項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了手術(shù)操作時(shí)間，5項(xiàng)研究報(bào)道了住院時(shí)間，meta分析結(jié)果表明EEA可增加手術(shù)時(shí)間，延長(zhǎng)住院時(shí)間。相信隨著顱底內(nèi)鏡操作技術(shù)及顱底重建技術(shù)日趨嫻熟、完善，手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間可一定程度縮短，并有望優(yōu)于TCA。

顱咽管瘤解剖位置特殊，神經(jīng)內(nèi)分泌功能的保護(hù)一直以來(lái)是手術(shù)切除顱咽管瘤的難點(diǎn)，術(shù)后可引起垂體前葉、后葉功能減退，且多為永久性的。下丘腦-垂體軸的保護(hù)是顱咽管瘤切除術(shù)中最核心部分，因腫瘤組織向下丘腦呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)并鈣化粘連嚴(yán)重，包繞、推擠垂體柄，術(shù)中常無(wú)法清晰辨別病理狀況時(shí)腫瘤與視上核、室旁核、垂體柄的明顯界限，在分離切除時(shí)損傷，出現(xiàn)腺垂體功能減退及永久性尿崩[7,14,26]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為EEA較TCA在神經(jīng)內(nèi)分泌功能的保護(hù)方面有微弱優(yōu)勢(shì)，他們認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)鏡可更好地顯露腫瘤與下丘腦、垂體、垂體柄邊界，并有意識(shí)地保護(hù)，這可能是形成這種優(yōu)勢(shì)的原因[27-28]。Komotar等[28]一項(xiàng)薈萃分析顯示術(shù)后垂體功能減退內(nèi)鏡組發(fā)生率為47.1%，開(kāi)顱組為48.1%；永久性尿崩癥的發(fā)生率為27.7%，開(kāi)顱組為54.8%。本研究納入9篇文獻(xiàn)比較了術(shù)后垂體功能減退、6篇文獻(xiàn)比較了永久性尿崩癥，meta分析結(jié)果顯示EEA較TCA在術(shù)后垂體功能減退方面無(wú)明顯差異，但可降低術(shù)永久性尿崩癥的發(fā)生率，這與Komotar等[28]報(bào)道的結(jié)果一致。

目前已有多篇研究報(bào)道EEA術(shù)后對(duì)視神經(jīng)和其他顱神經(jīng)損傷較小。Chakrabarti等[18]報(bào)道開(kāi)顱手術(shù)治療顱咽管瘤術(shù)后視力損傷發(fā)生率為17%，而采用EEA視神經(jīng)損傷率僅為3%。研究顯示TCA手術(shù)治療顱咽管瘤術(shù)后視神經(jīng)損傷發(fā)生率為11.3%，EEA視神經(jīng)損傷發(fā)生率僅有1.7%[4]。本研究中有9項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后顱神經(jīng)損傷，meta分析結(jié)果表明TCA較EEA更容易出現(xiàn)顱神經(jīng)損害。分析可能原因?yàn)椋?1)開(kāi)顱手術(shù)操作路徑長(zhǎng)，在狹窄的神經(jīng)血管間隙內(nèi)手術(shù)操作切除腫瘤，易造成動(dòng)眼神經(jīng)、視神經(jīng)的挫傷或其供應(yīng)血管的損傷；(2)神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路可直視視交叉、動(dòng)眼神經(jīng)以及下丘腦-垂體軸等顱底重要結(jié)構(gòu)，清晰地觀察到源垂體上動(dòng)脈的視神經(jīng)滋養(yǎng)血管，利于銳性分離與視交叉粘連鈣化的腫瘤組織，避免了因盲目牽拉腫瘤造成的細(xì)小血管、顱神經(jīng)的損傷。隨著神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)鏡顱底操作技術(shù)日趨嫻熟，顱底重建制作帶蒂鼻黏膜瓣時(shí)有意識(shí)地保護(hù)嗅上皮，配合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中視覺(jué)誘發(fā)電位等技術(shù)的應(yīng)用，顱神經(jīng)損傷發(fā)生率會(huì)越來(lái)越低[29]。

過(guò)去文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)鼻切除顱咽管瘤術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率可高達(dá)40%，主要與以下因素有關(guān)：(1)術(shù)中需擴(kuò)大鞍底骨窗、打開(kāi)蛛網(wǎng)膜，甚至開(kāi)放第三腦室，形成了一個(gè)高流量腦脊液通道；(2)分離腫瘤時(shí)導(dǎo)致鞍膈破裂；(3)缺乏堅(jiān)實(shí)有效的顱底重建技術(shù)[15,22,24-25]。本研究中有10篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后腦脊液漏，meta分析結(jié)果顯示EEA可明顯增加腦脊液漏發(fā)生率。成功的顱底重建是預(yù)防腦脊液漏的關(guān)鍵，自帶蒂鼻中隔黏膜瓣修補(bǔ)術(shù)廣泛應(yīng)用于顱底重建以來(lái)，腦脊液漏的發(fā)生率可下降至5.0%以下，要充分重視制作鼻中隔黏膜瓣，確保其充足的血供和范圍。近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用帶蒂鼻中隔黏膜瓣修補(bǔ)術(shù)聯(lián)合硬膜連續(xù)縫合重建技術(shù)、顱底骨窗原位骨瓣等方法可將腦脊液漏發(fā)生率降至2.1%以下，極大地減少了顱內(nèi)感染的發(fā)生。一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，建議盡早修補(bǔ)，同時(shí)使用易透過(guò)血腦屏障抗生素，如頭孢曲松鈉，必要時(shí)聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素/利奈唑胺、美羅培南等，再輔以腰大池置管持續(xù)引流[20,22,24-25]。

綜上所述，EEA切除顱咽管可提高腫瘤全切率，降低尿崩癥、顱神經(jīng)損傷發(fā)生率，但同時(shí)增加了腦脊液漏發(fā)生率，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間。盡管神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)較開(kāi)顱手術(shù)有一定優(yōu)勢(shì)，但也存在其自身的局限性，無(wú)法切除向鞍旁、斜坡生長(zhǎng)的腫瘤組織，存在操作通道狹窄和增加鼻腔相關(guān)并發(fā)癥、深部止血困難等缺點(diǎn)。至于選擇何種手術(shù)方式治療，要結(jié)合腫瘤位置、大小、生長(zhǎng)方向、個(gè)體因素綜合考慮，若兩種入路均可選擇，則優(yōu)先選擇EEA。隨著顱底內(nèi)鏡技術(shù)日趨嫻熟，內(nèi)鏡配套設(shè)施及顱底重建技術(shù)不斷完善，EEA有望在進(jìn)一步降低腦脊液漏發(fā)生率、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)并發(fā)癥、縮短手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間等方面取得突破，值得期待。另外，本研究具有一定的局限性，顱咽管瘤手術(shù)入路的選擇與腫瘤大小、侵襲方向、是否鈣化、囊變、術(shù)者偏好等多種因素有關(guān)，而開(kāi)顱手術(shù)又包括翼點(diǎn)、額底縱裂、額外側(cè)等不同術(shù)式，且手術(shù)效果和并發(fā)癥與術(shù)者的技術(shù)習(xí)慣和熟練程度密切相關(guān)，這對(duì)研究結(jié)果的可靠性有一定影響，且本研究納入的文獻(xiàn)均為小樣本量、回顧性分析，隨訪時(shí)間較短，未能將腫瘤復(fù)發(fā)率及癲癇、出血、認(rèn)知障礙等少見(jiàn)并發(fā)癥納入分析中，未來(lái)多中心、大樣本量、更為全面的前瞻性試驗(yàn)將更具有說(shuō)服力。