去分化脂肪肉瘤預后風險模型的建立與分析

王琛，杜雅冰，張偉杰

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcomas，DDLPS)是一種高級別侵襲性脂肪肉瘤，占所有軟組織肉瘤的6%[1]，年均粗發(fā)病率僅為0.22/10萬[2]，但其侵襲性強，具有較高的局部復發(fā)能力，5 a生存率不足45%[3-4]。目前TNM分期系統(tǒng)是預測脂肪肉瘤患者預后的常用工具。然而，脂肪肉瘤包含5種亞型，分別為非典型脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和黏液多形性脂肪肉瘤，不同亞型間預后差異極大。此外，TNM分期系統(tǒng)中也未包含年齡、腫瘤位置和治療策略(包括手術、放療和化療)等潛在的預后因素。因此，TNM分期系統(tǒng)不能很好地反映DDLPS患者的預后特征，無法提供特定時間的預后預測，更無法滿足對精準醫(yī)療日益增長的需求，急需建立一個包含腫瘤及患者特征且能預測DDLPS患者個體化生存風險的評估模型。

由于DDLPS的罕見性，大多數(shù)研究多為病例報告或單中心小樣本回顧性分析[3,5-9]，參考價值有限，DDLPS的臨床特征和預后因素尚未得到很好的認識。本研究提取了美國國家癌癥研究所監(jiān)測、 流行病學和最終結(jié)果(surveillance, epidemiology and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫中DDLPS患者信息，旨在分析患者因素、腫瘤特征及醫(yī)療策略對患者預后的影響，構(gòu)建預后列線圖為個體化生存預后評估提供一個準確且直觀的參考工具。

1 資料與方法

1.1 患者選擇使用SEER*Stat 8.4.0從SEER數(shù)據(jù)庫中提取2000—2018年確診為DDLPS患者的臨床數(shù)據(jù)。納入標準：(1)在2000—2018年診斷；(2)根據(jù)《國際腫瘤疾病分類》第3版組織學編碼為8858/3；(3)明確的病理學診斷；(4)積極的隨訪。排除標準：(1)患者的性別、年齡、腫瘤大小、N分期、M分期、法國國家聯(lián)邦癌癥中心(Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre la Cancer，F(xiàn)NCLCC)組織學分級、化療狀態(tài)、放療狀態(tài)和手術狀態(tài)等信息缺失；(2)生存時間<1個月。

1.2 變量重新編碼從SEER數(shù)據(jù)庫中獲得年齡、性別、原發(fā)部位、腫瘤大小、N分期、M分期、FNCLCC分級、化療狀態(tài)、放療狀態(tài)和手術狀態(tài)等變量。對年齡、T分期、美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期和原發(fā)部位進行重新編碼。使用X-title計算年齡的最佳截斷值并將年齡分為3組[10]。根據(jù)腫瘤大小計算T分期：T1(≤5 cm)，T2(>5 cm，≤10 cm)，T3(>10 cm，≤15 cm)和T4(>15 cm)。根據(jù)AJCC軟組織肉瘤分期系統(tǒng)(第8版)將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。原發(fā)腫瘤位于四肢軟組織記作四肢，位于腹膜后、腹部軟組織和腹膜的記作腹膜后/腹部/腹膜，位于頭部、面部、頸部、胸部、軀干、骨盆軟組織記作中軸，其余部位記作其他。

1.3 統(tǒng)計學分析使用R軟件中隨機抽樣函數(shù)以7∶3的比例將患者隨機分為建模組和驗證組，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較建模組和驗證組臨床病理學特征差異。在建模組中使用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸和多因素Cox回歸篩選預測變量并構(gòu)建DDLPS患者3、5和8 a總生存(overall survival，OS)率的預測模型，使用驗證組數(shù)據(jù)進行驗證。一致性指數(shù)(concordance index，C指數(shù))、時間依賴受試者工作特性曲線下面積(area under the time-dependent receiver operating characteristic curve，AUC)用于評價模型的區(qū)分度。校準曲線(采用1 000次Bootstrap 自動抽樣法)用于評價模型的精確性。與第8版AJCC分期比較，通過凈重新分類指數(shù)(net reclassification index，NRI)， 綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement，IDI)和決策曲線分析(decision curve analysis ，DCA)反映該模型的改善及臨床凈收益。根據(jù)風險因素計算每例患者的得分，通過X-tile計算得分的截斷值并將患者分為低、中、高風險組，采用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗比較3組患者生存率之間的差異。全部統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計學分析均采用R軟件(4.1.0)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征共納入1 172例DDLPS患者，建模組820例，驗證組352例。臨床病理學特征及其在建模組和驗證組的差異見表1。隨訪中，中位隨訪時間為24(1～142)個月。DDLPS患者3、5和8 a的OS率分別為61.3%(95% CI:58.2%～64.4%)、48.3%(95% CI:44.7%～52.2%)和33.2%(95% CI:28.3%～39.0%)。

2.2 預后因素篩選根據(jù)LASSO回歸結(jié)果，篩選出8個變量，分別為年齡(系數(shù)0.300)、原發(fā)部位(系數(shù)-0.057)、T分期(系數(shù)0.163)、N分期(系數(shù)0.264)、M分期(系數(shù)0.649)、FNCLCC分級(系數(shù)0.192)、手術(系數(shù)-1.369)和放射治療(系數(shù)-0.240)，見圖1。將上述指標納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示這8個變量均是DDLPS的獨立預后因素(P<0.05)。見表2。

表1 整體人群、建模組和驗證組去分化脂肪肉瘤患者的臨床特征[n(%)]

A為LASSO回歸路徑圖；B為交叉驗證圖。

表2 影響去分化脂肪肉瘤總生存率的多因素Cox回歸分析

2.3 列線圖的構(gòu)建和驗證根據(jù)篩選的變量，構(gòu)建DDLPS患者3、5和8 a的OS率列線圖，見圖2。建模組C指數(shù)為0.741(95% CI：0.712～0.770), 驗證組C指數(shù)為0.764(95% CI：0.727～0.801)，均高于AJCC分期的C指數(shù)[建模組為0.612(95% CI：0.585～0.639)，驗證組為0.604(95% CI：0.565～0.643)]。在建模組和驗證組中，列線圖8 a內(nèi)的時間依賴AUC均>0.7，且均高于AJCC分期，見圖3。建模組和驗證組的校準曲線均接近對角線，提示3、5和8 a的預測生存率與觀測的生存概率具有良好的一致性，見圖4。

圖中示例患者年齡60～64歲，腫瘤大小為28 cm，G3，位于腹膜后，無淋巴結(jié)侵犯及遠處轉(zhuǎn)移，行根治性手術切除，無放療，將各變量得分相加計算出總得分451分，得到3、5和8 a的總生存率分別為61.2%、44.1%和18.6%。分類變量分布通過框的大小來反映。FNCLCC為法國聯(lián)邦國家癌癥中心。

A為建模組列線圖和AJCC分期系統(tǒng)的時間依賴AUC；B為驗證組列線圖和AJCC分期系統(tǒng)的時間依賴AUC；AJCC為美國癌癥聯(lián)合委員會；AUC為受試者工作特征曲線下面積。

圖4 列線圖的校準曲線

2.4 列線圖與第8版AJCC分期臨床價值的比較IDI和NRI均>0且P<0.05，提示列線圖較AJCC分期系統(tǒng)有更高的預測效能，見表3。DCA顯示，與AJCC第8版分期相比，列線圖有更高的閾值概率和凈收益，見圖5。

表3 列線圖和AJCC分期系統(tǒng)預測去分化脂肪肉瘤患者的NRI和IDI

AJCC為美國癌癥聯(lián)合委員會。

2.5 風險分層分析在建模組中根據(jù)列線圖計算每個患者的風險得分，以X-tile 計算的截斷值將患者分為低風險組(<448分)、中風險組(<480分，≥448分)和高風險組(≥480分)。Kaplan-Meier 曲線顯示，3組之間的OS率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖6A。在驗證組中使用該截斷值，3組之間預后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖6B。

A為建模組；B為驗證組。

3 討論

DDLPS是一種較為罕見的腫瘤，既往多為單中心小樣本的研究，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫獲取了美國多中心大樣本的DDLPS患者信息評估預后因素，并首次構(gòu)建了DDLPS患者的預后列線圖以預測3、5和8 a的OS率。該列線圖與AJCC分期相比具有良好的鑒別能力和臨床效益。

與AJCC軟組織肉瘤第8版分期一致，本研究中，較高的T分期、N分期、M分期和FNCLCC分級提示不良預后。同時發(fā)現(xiàn)年齡是影響DDLPS預后的重要因素，隨著年齡的增長，預后更差[11]，這可能與體質(zhì)、免疫狀態(tài)和手術耐受情況有關[12]。DDLPS主要發(fā)生于腹膜后和四肢，其他部位少見，與既往研究結(jié)論[6,8-9]一致。在本研究中，多因素分析發(fā)現(xiàn)腹膜后是DDLPS患者的獨立危險因素，腹膜后DDLPS患者中位OS低于其他位置的患者，這可能是腹膜后的位置較深，腹腔空間大，起病隱匿，腫瘤發(fā)現(xiàn)時一般體積遠大于其他位置，且易導致多器官受累而相對難以獲得R0切除[6,13-14]。

DDLPS遠處轉(zhuǎn)移相對少見[15-16]，在本研究中僅5%的患者存在遠處轉(zhuǎn)移。手術切除是DDLPS最重要的治療手段，與未手術相比，生存期明顯延長[1,15]。本研究DDLPS患者中位OS時間長達57個月，可能與多數(shù)患者(93.2%)行手術治療有關。但DDLPS侵襲性較強，術后局部復發(fā)率高，據(jù)報道，約40%以上患者手術切除后局部復發(fā)，且是多數(shù)患者的直接死因[1,6,17]，因此降低局部復發(fā)率在DDLPS的個體化綜合治療中尤為關鍵。輔助化療及放療是降低腫瘤復發(fā)率的常用措施，然而DDLPS患者對化療并不敏感[18-19]，本研究中也未發(fā)現(xiàn)化療患者生存獲益。放療在改善DDLPS局部控制率及術后復發(fā)率中存在爭議，一些研究表明，手術聯(lián)合放療較單純手術可改善局部控制率[20-23]，但一項國際Ⅲ期隨機對照試驗(EORTC-62092)表明，術前放療不應被視為原發(fā)性腹膜后DDLPS的標準治療[24]。本研究采用SEER數(shù)據(jù)庫多中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)放療是預后的保護因素，接受放療的患者死亡風險降低33%。

列線圖提供了一種將多種預后變量整合到定量模型中的方法，與傳統(tǒng)的AJCC系統(tǒng)相比，它顯示出更好的性能，該系統(tǒng)為有效的生存預測和臨床決策提供了強大的幫助[25-26]。在本研究中，時間依賴性AUC、C指數(shù)、NRI和IDI表明，與AJCC分期相比，DDLPS的列線圖具有更好的預測效能，校準曲線表明該列線圖對DDLPS患者OS率的預測概率與實際概率一致性較好。此外，通過比較DCA，列線圖具有更好的臨床效益。本研究選擇合適的臨界值將患者分為低、中、高風險組，Kaplan-Meier曲線顯示3組間OS率比較差異有統(tǒng)計學意義。該模型在內(nèi)部驗證中表現(xiàn)良好。總體而言，本研究所構(gòu)建的列線圖是預測DDLPS患者個體生存期和區(qū)分不同風險水平患者的有力工具。

本研究有以下局限性：SEER數(shù)據(jù)庫中無關于手術信息的數(shù)據(jù)，如腫瘤切除完整性、切除范圍、切緣情況等，這些變量可能影響DDLPS的預后；其次缺乏外部驗證隊列進行驗證，可能會影響本研究的可信度；列線圖是基于未來的疾病結(jié)果與2000—2018年相同的假設，因此，隨著時間的推移、治療方式的改進及疾病早期發(fā)現(xiàn)等因素，列線圖可能變得不準確[27]。

綜上所述，本研究經(jīng)多因素Cox回歸發(fā)現(xiàn)T分期、N分期、M分期、FNCLCC分級、年齡、腫瘤位置、是否手術、是否放療是DDLPS患者預后的獨立危險因素，基于多因素分析結(jié)果構(gòu)建了具有較高預測能力及臨床獲益的DDLPS患者預后列線圖，有助于醫(yī)生對患者預后做出準確評估，指導臨床個體化治療。