達格列凈對急性心肌梗死合并2型糖尿病患者心功能及臨床結局的影響

楊春雷，梁翠，張彥周

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450052)

據統計，2021年全球成人糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者約5.37億，預計到2045年將有7.84億以上的成人患有糖尿病，其中約2/3的糖尿病患者死于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)[1-2]。作為CVD常見的急危重癥，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發病率也居高不下且呈年輕化趨勢[3]。尤其是合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的AMI患者，冠脈多合并彌漫性和多支病變，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后嚴重心力衰竭、惡性心律失常和心源性死亡發生率高，預后差[4]。因此，尋找兼顧血糖控制和降低心血管風險的治療方案已成為當前心血管疾病領域的熱點和難點。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose co-transport 2，SGLT-2)抑制劑作為新型非胰島素依賴型降糖藥，不僅能夠改善患者的血糖控制，而且在保腎、改善心功能及降低心血管事件風險方面也有顯著獲益，是目前CVD合并T2DM患者的優選降糖方案[5-7]。然而，目前國內關于達格列凈對此類高危人群接受PCI術后心功能及臨床結局的影響的相關報道較少。因此，本研究旨在探討達格列凈對AMI合并T2DM患者PCI術后心功能及臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年6月至2020年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的因AMI行PCI治療且合并T2DM的220例患者的臨床資料。納入標準：(1)符合AMI的診斷標準[8]，并在急性心肌梗死介入時間窗內行PCI治療；(2)符合T2DM的診斷標準[9]；(3)年齡≥18歲；(4)腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 mL·min-1·1.73-1·m-2。排除標準：(1)既往使用過SGLT-2抑制劑；(2)1型糖尿病；(3)血流動力學不穩定；(4)反復低血糖病史；(5)泌尿生殖系統感染；(6)嚴重肝、腎功能不全；(7)合并血液系統疾病、惡性腫瘤等影響預后的疾病。

1.2 治療方法所有患者均行冠脈造影明確罪犯血管位置和狹窄程度，由2名經驗豐富的心血管醫生根據造影結果決定支架植入部位及數目。術后根據冠心病合理用藥指南[10]行抗血小板、降脂及預防心室重塑等標準化藥物治療，并進行其他心血管危險因素的控制。根據是否服用達格列凈(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J20170040)將患者分為兩組，在標準化治療的基礎上，達格列凈組給予達格列凈(每日10 mg)或聯合其他降糖藥物(包括雙胍類、磺脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1激動劑和胰島素)治療；對照組給予SGLT-2抑制劑外的其他降糖藥物。

1.3 觀察指標收集患者的基礎信息、合并疾病、血生化、超聲心動圖指標、冠狀動脈病變、用藥情況等臨床資料，以及治療前后心血管危險因素標志物[收縮壓、舒張壓、體質量指數(body mass index，BMI)、空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、尿酸、eGFR、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]、心衰標志物[N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)]、超聲心動圖指標[左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)]等。

1.4 隨訪和研究終點通過電話、門診及再住院病歷進行隨訪，隨訪(12.0±5.6)個月，記錄兩組治療期間主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)和心力衰竭再住院的發生等。MACE定義為心血管死亡、再發心肌梗死或卒中。

2 結果

2.1 臨床資料及用藥情況兩組患者年齡、性別、血壓、BMI、吸煙飲酒史、合并疾病、肝腎功能、血脂、心功能指標、冠狀動脈病變、心血管用藥及降糖用藥差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料及用藥情況比較

2.2 達格列凈對心血管危險因素標志物的影響用藥后，達格列凈組與對照組相比，收縮壓、BMI、空腹血糖、HbA1c、尿酸、eGFR、HDL-C指標改變差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前后心血管危險因素標志物增量比較

2.3 達格列凈對心功能指標的影響用藥后，兩組NT-proBNP、LVEDD、LVESD均降低，LVEF升高(P<0.05)；且與對照組相比，達格列凈組NT-proBNP、LVEDD、LVESD更低，LVEF更高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組用藥前后心功能指標比較

2.4 達格列凈對臨床結局的影響用藥期間，兩組MACE發生率差異無統計學意義(P>0.05)；而達格列凈組心力衰竭再住院風險較對照組降低(P<0.05)。見表4。采用Kaplan-Meier法擬合生存曲線，Log-rank檢驗顯示兩組MACE發生率差異無統計學意義(χ2=1.629，P=0.202)，達格列凈組心力衰竭再住院率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.275，P=0.039)。見圖1、2。

2.5 藥物相關不良事件兩組藥物相關不良事件的發生率差異無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表4 兩組臨床結局比較

圖1 兩組MACE事件累積發生率

圖2 兩組心力衰竭再住院累積發生率

表5 兩組不良事件比較

3 討論

AMI通常是由不穩定斑塊糜爛、破裂，繼發管腔內血栓形成，導致冠狀動脈阻塞和相應心肌組織缺血缺氧壞死引起，直接PCI可迅速完全開通梗死血管，恢復缺血心肌組織灌注，顯著降低患者病死率，但約15%的患者于術后1 a內發生心力衰竭，導致預后不佳[8,11]。而糖尿病作為影響CVD發病率和死亡率的獨立危險因素之一，可使AMI患者心力衰竭等不良事件的發生率比健康人高2～3倍[12]。為此，對AMI合并T2DM患者而言，確定具有心血管保護作用的降糖方案至關重要。

達格列凈是我國首個獲批的SGLT-2抑制劑，除降糖作用外，對患者的心功能和心室重塑也具有正向作用。本研究在AMI合并T2DM患者PCI術后的治療中觀察到，用藥后，達格列凈組較對照組NT-proBNP、LVEDD、LVESD降低，LVEF升高，這可能與達格列凈抑制腎近曲小管對鈉和葡萄糖的重吸收，產生滲透性利尿排鈉作用減輕心臟容量負荷相關。NT-proBNP、LVEF作為臨床上評估心功能的常用指標，與AMI患者的心血管預后密切相關。NT-proBNP水平越高，LVEF水平越低，AMI患者發生心力衰竭的可能性越大，預后越差。首次聚焦SGLT-2抑制劑對糖尿病和非糖尿病急性心肌梗死患者心功能相關指標影響的臨床研究證實，SGLT-2抑制劑能夠降低NT-proBNP水平，升高LVEF，同時改善左室舒張末期及收縮末期內徑等結構參數[13]。這與本研究觀察結果基本一致，提示AMI合并T2DM患者PCI術后早期應用達格列凈能夠降低NT-proBNP水平，改善心功能和心室重塑，具有良好的心血管獲益。

SGLT-2抑制劑作為具有心血管獲益的新型降糖藥，在具有心血管高危風險的糖尿病患者的治療中顯示出明確的心血管保護作用，尤其是在降低心血管死亡和心衰再住院風險方面具有獨特的優勢。DAPA-HF及DELIVER薈萃分析顯示，在全射血分數譜心衰患者中，達格列凈組較安慰劑組可顯著降低心血管死亡風險14%，MACE風險降低10%，全因死亡降低10%[14-15]。DECLARE亞組結果顯示，達格列凈使既往發生心肌梗死的T2DM患者MACE風險降低16%；同時，規律服用達格列凈可使該類人群再發心肌梗死風險降低22%，為心肌梗死患者帶來顯著的心血管獲益[16]。本研究通過(12.0±5.6)個月的隨訪觀察到，達格列凈組較對照組MACE發生率降低3.7%，心衰再住院率降低10.0%，進一步表明達格列凈能夠有效減少AMI合并T2DM患者PCI術后心血管不良事件的發生，改善患者臨床預后，提高生存質量。

盡管SGLT-2抑制劑改善患者心血管結局的循證證據日益增加，但其心血管獲益的確切機制尚未明確。SGLT-2抑制劑可能通過以下途徑發揮心血管保護作用。(1)調節心肌離子穩態：SGLT-2抑制劑可通過抑制鈉氫交換劑1的活性，減少Na+/H+交換，降低心肌細胞內Na+濃度，從而逆轉鈣超載，改善心肌收縮功能[17]。(2)減輕心臟負荷：SGLT-2抑制劑通過滲透性利尿排鈉作用減少水鈉潴留，降低血容量，減輕心臟前負荷；同時通過降低外周阻力和動脈僵硬度，改善內皮功能，減輕心臟后負荷[18]。(3)優化心肌能量代謝：SGLT-2抑制劑可增加血液濃縮和紅細胞比容，提高氧氣和代謝底物利用率；同時排糖導致血糖水平降低，脂肪分解轉化增強，酮體生成增加，進而轉變心臟能量代謝底物，增加線粒體中ATP的生成，優化能量的合成和利用[19]。(4)改善心室重塑：SGLT-2抑制劑通過活化巨噬細胞，減少超氧化物的生成，抑制心肌成纖維細胞浸潤和心肌纖維化，降低左室質量指數，逆轉心室重塑[20]。此外，SGLT-2抑制劑在抑制炎癥反應、調節脂肪因子、自噬作用、改善冠狀動脈微循環及減少心外膜脂肪含量方面也有一定的作用[21]，這些也可能是其潛在的心血管獲益機制。

綜上所述，達格列凈能夠改善AMI合并T2DM患者PCI術后心功能，降低心力衰竭再住院發生率，帶來了除降糖作用以外的多種心血管獲益。但本研究為單中心回顧性研究，納入人群較少，隨訪時間較短，未能觀察到心血管危險因素標志物及心功能的動態變化，未來需要進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，做好階段性隨訪觀察，為達格列凈在此類高危人群中的臨床應用提供更充足的依據。