基于腦神經代謝物變化研究經顱直流電刺激配合認知訓練治療卒中后認知功能障礙的療效

楊健，梁桂生，鄧嘉威，廖成鉅，周光輝

腦卒中是一種因腦血管突然破裂或血管阻塞導致血液不能供給大腦引起的腦組織損傷的疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中，是致死率最高的神經系統疾病之一，存活的患者也常遺留不同程度的功能障礙，影響患者生活質量[1]。認知功能障礙是卒中后常見的并發癥，約占50%～75%，表現為記憶力減退、注意力不集中、計算力下降、行動遲緩等特征[2]。目前，臨床上主要采用藥物治療、認知功能訓練等手段，治療周期較長，且臨床療效不理想。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種通過微電流改變神經細胞膜電位的電荷分布發揮調控大腦功能作用的非侵入性技術，廣泛用于抑郁、精神分裂等多種神經系統疾病的治療中[3-4]。研究證實，tDCS在改善患者認知障礙中也取得了良好效果，但尚未闡明其作用機制[5]。有學者發現，腦神經代謝物去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)水平的升高有利于改善患者認知障礙，而乳酸(lactate，Lac)/肌酸復合物(creatine，Cr)比值及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的升高于患者認知功能有不利影響[6]，上述發現為卒中后認知障礙的治療提供了新的方向。本研究探討tDCS配合認知訓練對卒中后認知障礙患者腦神經代謝物表達水平的影響，分析其臨床療效及作用機制，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月～2021年2月我院收治的100例卒中后認知功能障礙患者為研究對象。納入標準：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》中腦卒中的診斷標準[7]，且經顱腦計算機斷層攝影(computed tomography，CT)或核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)證實；首次發病，且發病在6個月內；生命體征平穩；經簡易智力狀態檢查量表(mini mental state examination scale，MMSE)[8]篩查存在認知功能障礙；可配合完成檢測項目；年齡35～70歲。排除標準：顱腦手術史者；合并嚴重心肝肺腎疾病者；顱內感染；癲癇、腦外傷病史者；發病前有嚴重失語及認知功能障礙者；精神疾病患者；tDCS禁忌證者。本研究獲我院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組50例。2組患者的一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 方法 2組均給予腦卒中常規康復治療，對照組給予認知訓練治療。采用R-RZX-01型認知康復診療訓練儀對患者進行認知訓練，每次30 min，1次/d，每周治療5 d，持續治療4周。具體訓練內容包括生活能力、基本認知、視覺處理、邏輯運算、交流能力、記憶能力、注意力、定向力8個項目。觀察組在對照組治療的基礎上給予tDCS治療。在認知訓練的同時進行tDCS治療，具體操作如下：采用及IS300型智能刺激儀直流電刺激模式進行治療，將陽極電極片置于患者左側前額葉背外側區，陰極電極片置于對側肩部，刺激電極為5.0cm×7.0cm等滲水明膠海綿電極，刺激強度設為1.8mA，每次20min，1次/d，每周治療5d，持續治療4周。

1.3 評定標準 ①參照《2016中國血管性認知障礙診療指導規范》對患者治療4周后的臨床療效進行評價[9]，顯效：患者認知功能障礙癥狀基本消失，MMSE評分增加>20%；有效：認知功能障礙相關癥狀有所改善，MMSE評分增加12%～20%；無效：認知功能障礙相關癥狀無變化甚至加重，MMSE評分增加<12%。

總有效率=(顯效+有效)例數/總例數。②采用MMSE和蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估患者治療前后認知功能的變化[10]。MMSE包括時間定向力、地點定向力、即刻回憶、注意力與計算力、回憶、命名、語言重復、理解力、閱讀、寫、畫畫11項評價內容共30題，總分30分；MoCA包括記憶力、注意力、計算力、抽象思維能力、視空間與執行功能、命名、延遲回憶、語言功能8項評價內容，總分30分，評分≥26分為認知正常，對于受教育年限<12年的患者，評分增加1分。2項均為評分越高表明患者的認知功能越好。③采用改良Barthel指數(modified barthel index，MBI)、功能獨立性評定量表(functional independence measure，FIM)評估患者治療前后的日常生活活動能力[11-12]，MBI評價內容包括上下樓梯、進食、用測、洗澡等，總分100分；FIM評價內容包括運動功能(自理能力、括約肌控制、轉移、行走)和認知功能(交流、社會認知)共17項，總分126分，2項均為評分越高提示患這日常生活活動能力越好。④采用超高效液相色譜儀測定血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、3,4-二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(high vanillic acid，HVA)水平，計算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值[13]。⑤應用超導型磁共振成像系統及配套頭顱線圈進行磁共振波譜檢查，磁共振波譜分析軟件自動檢測計算梗死病灶側腦組織氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、乳酸(lactate，Lac)、肌酸復合物(creatine，Cr)水平，并計算病灶側NAA與對側相應部位NAA的比值(ratio NAA，rNAA)、Lac相對濃度用患側Lac和對側Cr的峰高比值(lactate/creatine，Lac/Cr)來表示。rNAA比值下降、Lac/Cr比值上升均提示梗死中心區腦細胞代謝異常，不利于神經元細胞恢復[14]。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效的比較 觀察組患者治療顯效率及總有效率明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 2組患者治療前后腦神經代謝物表達水平的比較 2組患者治療前的血清NE、DA濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和腦組織rNAA、Lac/Cr差異無統計學意義，治療后，2組患者的血清NE、DA濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和腦組織rNAA較治療前均明顯升高(均P<0.05)，Lac/Cr明顯下降(均P<0.05)，且觀察組各項指標優于對照組(均P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患者治療前后血清NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA水平的比較

表4 2組患者治療前后腦內rNAA、Lac/Cr水平的比較

2.3 隨機行走模型評價2組患者治療后腦神經代謝物表達水平改善情況 2組患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的變化與患者治療方式存在長程關聯，即患者接受的治療措施影響著患者上述指標或比值的變化。觀察組在隨機波動最大值、隨機正向增長率、隨機波動冪律值方面均優于對照組。見表5。

表5 2組患者治療后腦神經代謝物表達水平改善情況

2.4 2組患者治療前后認知功能的比較 治療前，2組患者的MMSE、MoCA評分差異無統計學意義。治療后，2組患者的MMSE、MoCA評分較治療前均顯著增加(均P<0.05)，且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后MMSE、MoCA評分的比較 分，

2.5 2組患者治療前后日常生活活動能力的比較 2組患者治療前的MBI評分、FIM評分差異無統計學意義，2組患者治療后的MBI、FIM評分較治療前均明顯增加(均P<0.05)，且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療前后日常生活活動能力的比較 分，

3 討論

腦卒中患者腦血管破裂或阻塞導致的腦部無法流入血液進而引發不可逆的神經損傷，造成局灶性神經功能缺失。卒中后常發生不同程度的認知障礙。tDCS是利用恒定低強度直流電調節大腦皮層神經元活動及興奮性的技術，具有無創無痛、簡便易行、安全、經濟等特點。本研究觀察tDCS配合認知訓練對患者卒中后認知障礙的改善效果。結果顯示，觀察組治療后的MMSE、MoCA評分均明顯高于對照組，MBI、FIM評分亦明顯高于對照組，表明患者的認知功能得以改善，日常生活活動能力得到提高，表明tDCS在改善患者認知障礙中可能具有重要作用。這與陳頌玲[15]和Liu[16]等的研究結果相一致。Gomes等[17]的研究結果也表明，tDCS能夠明顯改善老年輕度認知障礙患者的日常生活活動能力。

目前認為，卒中患者發生認知障礙與腦部認知結構相關區域病變、神經傳導異常有關[18]。tDCS改善認知功能的機制可能通過其微弱而持續的直流電刺激改變患者的腦血流量，從而改善腦細胞代謝，修復神經損傷，提高突觸傳遞功能，產生神經回路中長時程增強/長時程抑制效應，而長時程增強/長時程抑制效應是大腦突觸可塑性的關鍵機制，在學習、記憶等認知功能的改善中發揮著重要作用[19-20]。

有研究證實，認知障礙與腦神經代謝物表達水平的改變有關[6]。體內腦神經代謝物表達水平能夠反映大腦神經元損傷、代謝功能異常及突觸可塑性改變[21]，并可能參與了認知障礙的發生和恢復過程。NE、DA、5-HT是中樞神經系統中重要的單胺神經遞質，與學習、記憶、神經功能等密切相關。其中，NE能夠調節大腦皮層的興奮性，可精準反應患者情緒、感覺、覺醒，其水平升高有助于改善患者認知功能；DA參與記憶痕跡的再現，影響整體行為，其水平下降可導致患者認知功能下降[22]；5-HT是一種與腦內學習、記憶等認知活動密切相關的神經遞質，其水平升高可進一步損害血腦屏障，影響患者認知功能，5-HT/5-HIAA比值間接反映了5-HT的轉運功能[23]。DOPAC和HVA分別是DA的代謝中間產物和終產物，其水平下降可降低患者記憶、學習能力，加重患者認知缺陷[24]。認知障礙患者DA和5-HT系統異常表現為5-HT代謝增加，而5-HIAA是5-HT的主要代謝產物，因此認知障礙患者5-HT/5-HIAA數值較低[25]。NAA是反映神經元線粒體結構和功能完整性的標志物，還能夠反映腦代謝水平，主要存在于神經元的樹突、軸突和胞體內，是預測輕度認知障礙患者進展為癡呆的重要指標[26]。Lac/Cr是反映海馬局部氧化性損傷的重要指標[27]。王雅娟等[28]研究發現，卒中后抑郁癥經黃連溫膽湯加味治療后體內NE、DA、5-HT等腦神經代謝物表達水平發生變化。本研究中，治療后2組患者血清NE、DA水平，且觀察組高于對照組、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA及腦內rNAA水平均上升、腦組織內Lac/Cr水平下降，且觀察組低于對照組，提示tDCS對神經損傷的修復以及認知功能的改善可能與糾正患者腦神經代謝物異常、恢復神經元細胞線粒體結構和功能的完整性、提高腦代謝水平等有關。隨機行走模型的長程關聯及數理概率論與人類疾病發展規律相似，通過以實驗室指標為基礎構建隨機行走模型可為臨床縱向綜合療效評價提高方法學基礎。結果顯示，2組患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的變化與患者治療方式存在長程關聯，即患者接受的治療措施影響著患者上述指標或比值的變化。觀察組在隨機波動最大值、隨機正向增長率、隨機波動冪律值方面均優于對照組，反映了tDCS配合認知訓練改善患者NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的確切作用。

綜上所述，tDCS配合認知訓練能夠明顯改善卒中后認知功能障礙患者的認知功能和日常行為活動能力，提高治療效果，這可能與其調節腦神經代謝物表達水平，改善腦部代謝進而促進腦組織修復有關。