基于胃癌高危因素及血清學胃功能指標在胃癌篩查中的應用

向楨，安運鋒

(1. 桂林醫學院附屬醫院健康體檢中心，廣西桂林 541004；2.菲律賓克里斯汀大學國際學院；3.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院健康醫學科，廣西桂林 541002)

胃癌是起源于胃部的惡性腫瘤，一般發病于胃黏膜上皮細胞，可分為腺癌、腺鱗癌、鱗癌、類癌等，最常見的是胃腺癌。據2020年世界最新癌癥統計數據顯示，當前全球范圍內胃癌發病率有所下降，在所有惡性腫瘤中居第五位，但其死亡率仍高居第三位[1]。胃癌與年齡、性別密切相關，40～70歲人群是胃癌高發人群，且在男性人群中的發病率是女性的2倍以上[2]。雖然胃癌的全球發病率、死亡率較之以前有所下降，但是在中國的境況并不容樂觀。2020年的統計結果顯示，中國占全球新確診癌癥病例的24%，占全球癌癥相關死亡病例的30%，在東亞地區中國的胃癌發病率、死亡率均位居第一[3]。雖然近年來，隨著醫療科學技術的發展，我國的癌癥生存率呈上升趨勢，但是胃癌仍屬預后較差的腫瘤類型[4]。此外現代人生活方式的改變，快節奏的生活、不健康的飲食習慣也令胃癌的防控形勢并不樂觀。對比近年來癌癥相關研究趨勢和國家“全民健康”戰略的實施要求，開展相關疾病的早期篩查診治，促進疾病早期預警及干預將逐步成為我國公共衛生/疾病預防的主要防治策略。因此，針對胃癌的癌前病變診斷、對早期胃癌危險因素的篩查就顯得極為重要。一直以來胃鏡結合胃黏膜活檢是診斷胃黏膜病變的金標準，但用作常規胃癌篩查則存在成本高、流程復雜、侵入性操作、受試者依從性差等多種問題。尋找準確、便捷且成本較低的胃癌篩查方式成為臨床亟待解決的問題。

近年越來越多的研究認為，抗幽門螺桿菌(helicobacterpylori，Hp)抗體和血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)檢測相結合的無創性篩查新方法(用于普通人群胃癌風險的篩查)具有較高的應用價值[5-6]，是預測胃癌發生發展的有效工具。Hp抗體(Hp-IgG)、血清PG和胃泌素17(gastrin 17，G-17)的濃度在幽門螺桿菌感染的不同狀態和萎縮性胃炎的進展過程中均有顯著變化[7-8]，這樣的測試是高危風險人群進行早期篩查的理想選擇。在健康體檢中，開展檢后人群針對性治未病保健預防已逐步成為健康管理主要策略之一。本研究中，我們選擇對桂林某醫院健康體檢中心的體檢人群資料進行統計分析，針對胃癌高風險人群進行篩查，確定影響胃癌發生的危險因素，并針對胃癌危險因素進行健康管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018—2019年在桂林醫學院健康體檢中心進行體檢的4814人作為研究對象，收集受試者一般資料，其中男性2861人，女性1953人，年齡18～89歲，平均(65.35±8.56)歲。本研究獲醫院倫理委員會批準，后期嚴格按照入選、排除標準篩選病例。

納入標準：(1)體檢項目包含14C呼氣Hp檢測；(2)年齡≥18歲；(3)對本次項目知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)有胃部手術史；(2)體檢前2周使用過H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑和質子泵抑制劑者；(3)存在其他惡性腫瘤，嚴重心、肝、腎功能不全，內科疾病或嚴重精神疾病；(4)妊娠期、哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 危險因素調查及高危人群風險評估設計胃癌危險因素調查問卷，參考《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014年，長沙)》中關于胃癌高危人群的篩查標準[9]。具體標準如下：(1)年齡≥40歲；(2)來自胃癌高發地區；(3)14C呼氣Hp檢測陽性或血清Hp-IgG陽性(>30 IU)；(4)存在胃癌前疾病：胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃息肉、手術后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等；(5)胃癌患者一級親屬；(6)存在胃癌其他高危因素(高鹽、吸煙、腌制飲食、重度飲酒等)。符合第1項及2～6項中任意1項即為胃癌高危人群。調查高危人群的人口學特征，包括年齡、性別、身高、體重(計算體重指數，body mass index，BMI)、民族、學歷、長期居住地、職業、不良飲食喜好(嗜鹽、喜食辛辣、腌熏、煎烤、油炸食品)、不良生活習慣(吸煙、飲酒、熬夜)、家族史、疾病史(胃癌前疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥)，實驗室檢查：PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)、Hp-IgG檢測結果等。

1.2.2 血清學檢測對滿足胃癌高風險人群進行胃功能指標檢測，取受試者空腹靜脈血4 mL，離心后收集血清，置于-20 ℃保存待測。采用PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG檢測試劑盒，取80 μL血清樣本垂直滴加至檢測卡的加樣孔中，15分鐘后插入儀器卡槽進行檢測。

1.2.3 胃癌診斷經胃鏡檢查有明確惡性病變，對于胃鏡下無法判斷者進一步行活檢病理切片檢查確診。

2 結 果

2.1 問卷評估及胃鏡診斷效果4814人進行問卷調查，回收有效問卷4750份，有效回收率為98.67%，最終納入4750人，經問卷調查符合胃癌高危人數2654人，經胃鏡檢查及病理診斷確診胃癌34人。

2.2 胃癌患者與非胃癌受試者一般資料對比胃癌患者與非胃癌受試者的性別、BMI、民族、學歷、長期居住地、職業、高血壓、糖尿病及高脂血癥等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)；胃癌患者年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習慣、Hp-IgG陽性占比和血清G-17水平高于非胃癌受試者，PGR值低于非胃癌受試者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 胃癌患者與非胃癌受試者一般資料對比

2.3 影響胃癌發生相關因素的logistic回歸分析將是否發生胃癌作為因變量(Y)，一般資料有統計學意義的年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習慣、Hp-IgG陽性、血清 G-17 水平、PGR 作為因變量(賦值說明見表2)納入logistic回歸方程，結果顯示上述因素均為影響胃癌發生的獨立危險因素 (P<0.001)。見表3。

表2 影響因素賦值說明

表3 影響胃癌發生相關因素的logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析血清指標對胃癌的診斷價值去除人口學特征、生活習慣、飲食習慣等危險因素，血清指標PGR、Hp-IgG、G-17診斷胃癌的AUC分別為0.794、0.789和0.855，三者聯合檢測診斷胃癌的AUC為0.942，聯合檢測的AUC大于單獨檢測，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4，圖1。

圖1 PGR、Hp-IgG、G-17及聯合診斷胃癌的ROC曲線

表4 血清指標對胃癌的診斷價值分析

3 討 論

針對重大疾病的早期篩查已經成為疾病防控的重要舉措和推進方式，健康體檢則是進行疾病篩查、防治的有效方式和便捷途徑。健康體檢主要目的就是進行疾病的早期篩查和防治，其中針對重大疾病、慢性病篩查和防治為首要工作方向[10]。如何在健康體檢中通過“快捷、高效、安全、經濟、對機體損傷小/無損傷”的非侵入性檢查項目是能否將健康體檢、疾病早期篩查向大眾推廣的關鍵。胃癌作為我國發病率和致死率都較高的癌癥之一，一直以來都是臨床重點防控的疾病。隨著《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)(2017年，上海)》[11]的出臺，有關在普通人群中開展非侵入性胃癌早期篩查工作逐步在健康體檢工作中推廣應用，而Hp-IgG、血清PG和G-17就是便捷的非侵入性胃癌篩查工具。

本研究結果顯示，對來院體檢人群以問卷調查形式篩查高危胃癌人群，對高危人群進行血清相關指標檢測、胃鏡檢查及病理檢查最終確診為胃癌患者34人，對比胃癌患者與非胃癌受試者一般資料，結果顯示胃癌患者年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習慣、Hp-IgG陽性占比和血清G-17水平高于非胃癌受試者，PGR值低于非胃癌受試者，且logistic回歸分析顯示上述因素均是影響胃癌發生的危險因素，說明除常規已明確的年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習慣、Hp-IgG陽性等危險因素外，血清G-17水平和PGR值亦可影響胃癌的發生。G-17是由胃竇部分G細胞分泌與胃竇部位萎縮相關的生物標志物，在炎癥、食物攝入及胃部酸堿度變化時均可導致其血清水平的升高，被認為是檢測胃竇G細胞功能的標志物，G-17水平的異常升高，提示胃竇功能異常，存在萎縮情況，能增加胃癌病變風險[12-13]。PGR是PGⅠ與PGⅡ的比值，PGⅠ與PGⅡ主要由胃黏膜產生，二者在生化功能和免疫原上有所差別，PGⅠ主要由泌酸腺主細胞和基底細胞合成，其次幽門、十二指腸細胞及心臟也可分泌，在胃癌病變過程中，PGⅡ由十二指腸后部幽門腺體分泌，在炎癥刺激及燒傷情況下可導致其水平的升高[14]。在慢性萎縮性胃炎向胃癌發展過程中，胃黏膜萎縮從幽門部開始，逐漸向賁門發展，導致PGⅠ含量減少，因此PGR值隨著病情的進展而降低，其水平變化與胃癌的發生有關[15]。MAGRIS等[16]研究認為較低的PGR和高水平的G-17是慢性萎縮性自身免疫性胃炎和胃神經內分泌腫瘤的標志。余江峰等的團隊及ZHOU等的團隊[17-18]研究亦證實PGR測定可以作為癌前病變高危人群和胃癌的血清學篩查指標。

本研究通過ROC曲線評估血清指標PGR、Hp-IgG、G-17診斷胃癌的AUC分別為0.794、0.789和0.855，三者聯合檢測診斷胃癌的AUC為0.942，聯合檢測的AUC大于單獨檢測，說明PGR、Hp-IgG、G-17聯合檢測對胃癌診斷的價值較高，可作為癌變高危人群和胃癌的血清篩查指標。Hp感染是引起慢性胃炎及萎縮性胃癌的主要病因，且屬于Ⅰ類致癌物，但并非所有Hp感染者均可發展為胃癌[19]。PGR值及血清G-17水平也可隨著病情的變化、用藥等發生改變，單獨應用作為癌前病變高危人群和胃癌篩查的血清指標價值并不高，聯合應用時可綜合反映患者病情，為疾病的篩查及診斷提供更為客觀的參考。

綜上所述，胃癌的發生是多種因素綜合作用的結果，年齡、飲食習慣、生活習慣、Hp-IgG感染、G-17、PGR等均是胃癌發生的危險因素，通過檢測G-17、PGR、Hp-IgG等指標對癌前病變高危人群和胃癌篩查有較高的價值。本研究優勢在于針對廣西桂林體檢人群資料統計胃癌早期篩查，明確了廣西桂林地區胃癌高危人群，為今后推動胃癌的篩查、防治提供了方向。