重骨顆粒治療肝腎虧虛型膝骨關節炎臨床療效及對骨代謝指標的影響

束龍武，龐利君，李云飛，付皖蘭，黃傳兵

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種慢性退行性疾病，主要表現為膝關節疼痛、腫脹、僵硬、活動不利，嚴重者可出現膝關節變形。本病病因尚不明確，主要與年齡、肥胖、炎癥等因素有關。其主要病理特點為關節軟骨的破壞、軟骨下骨硬化、肌肉痿軟無力等[1]。本病尚無根治方法，多以緩解患者癥狀、改善膝關節功能、減緩病情發展為目的。西醫臨床上多用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、軟骨保護劑等藥物治療，但實際療效并不理想。根據其臨床表現，KOA可歸屬于中醫“骨痹”范疇，認為“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”(《素問·長刺節論》)、“膝為筋之府，……膝痛無有不因肝腎虛者”(《張氏醫通》)，治療多以補腎為主[2]，臨床上多數KOA患者中醫辨證為肝腎虧虛型，治療以補益肝腎為原則。本研究主要探討重骨顆粒聯合鹽酸氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型KOA患者的臨床療效及對骨代謝指標的影響。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①KOA診斷明確，具體參照《中國骨關節炎診治指南(2021版)》[3]。②中醫辨證為肝腎虧虛證，具體參照《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》[1]。主癥：關節隱隱作痛；次癥：腰膝酸軟，遇勞更甚，神疲乏力，夜熱盜汗，頭暈耳鳴；舌象與脈象：舌質紅，苔少，脈沉細無力。③近1個月內未口服藥物，未接受物理療法等治療。④臨床資料完整。

1.2 排除標準 ①其他疾病如類風濕關節炎、銀屑病關節炎等導致的膝關節病變；②存在肝腎功能損傷或急慢性感染性疾病；③妊娠及哺乳期婦女；④對鹽酸氨基葡萄糖膠囊及重骨顆粒過敏者；⑤依從性差，不能堅持治療者。

1.3 一般資料 選取2020年8月至2021年11月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科門診部及住院部治療的60例KOA患者作為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組30例。其中對照組男8例，女22例；年齡45～70歲，平均年齡(58.17±6.25)歲；病程2～13年，平均病程(5.77±2.85)年。治療組男7例，女23例；年齡46～70歲，平均年齡(59.83±6.37)歲；病程2～15年，平均病程(6.23±2.86)年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2 方法

2.1 治療方法 對照組口服鹽酸氨基葡萄糖片(江蘇正大清江制藥有限公司生產，國藥準字號 H20060647，規格 0.75 g)，每次1片，每日2次。治療組在對照組治療的基礎上口服重骨顆粒(安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，由杜仲、牛膝、骨碎補、海螵蛸、桑寄生、千年健、鹿銜草7味藥組成)，每袋10 g，每次1袋，每日2次，用溫開水沖服，餐后0.5 h服用。兩組各治療8周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 臨床療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，擬定療效評價標準。顯效：膝關節活動基本正常，沒有疼痛感和僵硬感；有效：膝關節活動明顯改善，有輕微的疼痛感和僵硬感；無效：膝關節活動受限，有明顯的疼痛感和僵硬感，生活質量受到嚴重影響。

2.2.2 視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分 采用VAS評分對兩組患者治療前后疼痛情況進行評估，VAS評分為0～10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛難以忍受。評分越高，說明疼痛越嚴重。

2.2.3 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(the Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index，WOMAC)量表評分 采用WOMAC量表進行評估，內容包括關節疼痛(5項)、關節僵硬(2項)和日常生活受限(17項)，按照無、輕度、中度、中重度、嚴重分別計0、1、2、3、4分，共96分[5]。

2.2.4 Lysholm評分 采用Lysholm評分對膝關節功能進行評估，該評分由8個部分構成，共100分，評分越高，說明膝關節功能越好[6]。

2.2.5 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，對治療前后的主癥、次癥進行評分，包括關節隱痛、腰膝酸軟、體倦乏力3項。關節疼痛：無，計0分；隱隱疼痛，計3分；中度疼痛，計6分；劇烈疼痛，活動受限，計9分。腰膝酸軟：無，計0分；偶爾腰膝酸軟，計3分；持續腰膝酸軟，勞則加重，計6分；腰膝酸軟不能行走，計9分。體倦乏力：無，計0分；活動后乏力，計3分；輕微活動后即感乏力，計6分；休息時亦感到乏力，計9分。

2.2.6 實驗室指標 治療前后采集兩組患者空腹靜脈血，用魏氏法檢測血沉(erythrocyte sedimentation，ESR)，透色比濁法檢測C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、Ⅰ型前膠原羧基末端肽(caboxy-terminal type Ⅰ procollagen propetide，PICP)、骨鈣素(bone Gla protein，BGP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β降解產物(β iscomer of C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)水平。

2.2.7 安全性觀察 每2周監測患者的血常規、尿常規及肝腎功能等指標，并密切關注患者在治療過程中可能出現的不良反應，如藥物過敏、消化道反應、白細胞減少、肝腎功能異常。如出現異常，及時記錄并對癥處理。

3 結果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后VAS評分、WOMAC評分、Lysholm評分比較 治療后兩組患者VAS評分、WOMAC評分均較治療前明顯減少(P<0.05)，Lysholm評分較治療前明顯增加(P<0.05)，且治療組VAS評分、WOMAC評分減少程度與Lysholm評分增加程度均大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評分、WOMAC評分、Lysholm評分比較

3.3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 治療后兩組患者關節隱痛、腰膝酸軟及體倦乏力評分均較治療前顯著減少(P<0.05)，且治療組關節隱痛、腰膝酸軟評分減少程度顯著大于對照組(P<0.05)；體倦乏力評分降低程度大于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較

3.4 兩組患者治療前后ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平比較 治療后兩組ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組CRP、TNF-α、IL-1β水平降低程度均顯著大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后ESR、CRP、TNF-α、IL-1β水平比較

3.5 兩組患者治療前后骨代謝指標比較 治療后兩組患者PICP、BGP水平均較治療前顯著升高，β-CTX水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組PICP、BGP水平升高程度、β-CTX水平降低程度均顯著大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

3.6 安全性比較 在治療期間，兩組患者均無明顯不適及肝腎功能損害等情況。

4 討論

KOA是一種慢性退行性疾病，多發生于中老年患者。調查[7]顯示，中國KOA的患病率為8.1%，且女性高于男性。目前，臨床上KOA的治療主要包括生活方式的改變、口服藥物和關節腔注射治療[8]。生活方式的改變包括減少負重、避免久站和上下樓梯。口服藥物有非甾體類抗炎藥，如塞來昔布、美洛昔康，這類藥物具有抗炎鎮痛、緩解癥狀的作用，但研究表明非甾體類抗炎藥會引起胃腸道不適，故臨床應用有限；鹽酸氨基葡萄糖、透明質酸等藥物可改善患者疼痛等癥狀，保護關節軟骨，提高生活質量，且不良反應少，但缺點是起效較慢[9]。玻璃酸鈉注射液關節腔注射能減輕KOA患者關節疼痛，改善軟骨代謝及膝關節功能，但其整體治療效果仍有待提升[10]。

KOA在中醫學中屬“骨痹”范疇。中醫學認為其病位在骨，指出“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。KOA的病因主要為肝腎虧虛，KOA多發生于中老年人，如《素問·陰陽應象大論》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣……陰痿，氣大衰。”隨著年齡的增長，人體精氣衰敗、肝腎虧虛，肝藏血主筋，腎藏精、主骨生髓，肝腎虧虛，筋骨關節失于濡養，則脛軟膝酸，又因風寒濕邪侵襲或久行久立或負重勞損，導致人體氣滯血阻，經脈不通，不通則痛，出現關節疼痛、屈伸受限等表現。KOA為本虛標實之證，本虛為肝腎虧虛，標實為外邪入侵。王明亮等[11]分析了不同時期的骨痹內治方藥，發現治療骨痹均多用固腎補虛之法，用藥多甘溫。

重骨顆粒為安徽中醫藥大學第一附屬醫院特色院內制劑，該方依據KOA的病因病機，以補益肝腎、強壯筋骨為治則所創制。其中杜仲、骨碎補共為君藥，且同歸肝、腎二經，能起到補益肝腎、強筋壯骨的作用。杜仲具有抗骨質疏松及增強免疫力等作用[12]，其次還能上調細胞核因子κB受體活化因子配體與骨保護素的比值，抑制骨吸收[13]。骨碎補能抗骨質疏松、抗炎，其次還具有促進軟骨再生、腎保護作用[14]。牛膝、桑寄生共為臣藥，共奏活血止痛、補腎強骨之效。牛膝總皂苷能抑制IL-1β和TNF-α等炎癥因子表達，同時還具有抑制軟骨基質降解，減輕關節滑膜炎癥等作用[15]。桑寄生具有抗炎鎮痛作用，能減少白細胞介素分泌，保護關節軟骨[16]。海螵蛸、千年健、鹿銜草為佐使藥，以增強君藥祛風濕、壯筋骨的功效。海螵蛸具有促進骨誘導的作用，并能促進成骨細胞增殖[17]。千年健具有抗炎鎮痛、抗骨質疏松作用[18]。鹿銜草具有抗炎、抗氧化及促進成骨細胞增殖的作用[19]。方中諸藥合用，共奏補益肝腎、強筋壯骨之功效。

PICP、BGP、β-CTX 3項指標均可反映機體內骨代謝狀況。PICP反映成骨細胞合成Ⅰ型膠原的能力，其水平越高代表體內Ⅰ型膠原合成加快，骨形成活躍[20]，有學者[21]分析發現，PICP水平的降低與KOA發病有較大的相關性。BGP是反映骨形成的特異性指標，參與體內成骨細胞的分化并調節骨吸收，機體內BGP升高表示骨形成速率加快。β-CTX是Ⅰ型膠原特殊的降解產物，反映破骨細胞降解Ⅰ型膠原的活性，是骨吸收的重要指標，其在體內升高表示骨吸收加快、骨質流失增加[22]。研究證實，補腎能調節骨代謝[23]，重骨顆粒全方共奏補益肝腎、強筋壯骨之效，符合中醫“肝主筋、腎主骨”理論[24]。本研究結果發現，兩組患者PICP、BGP及β-CTX水平較治療前均得到改善，且治療組中醫證候評分、骨代謝3項指標改善程度更明顯，提示重骨顆粒具有強筋壯骨的作用，能很好地改善患者骨代謝過程。VAS評分能客觀地量化患者的疼痛感覺，WOMAC評分與Lysholm評分是針對膝關節功能的評分，能較好地評估關節癥狀及功能的改善程度。本研究中治療組VAS評分、WOMAC評分、Lysholm評分及中醫證候評分改善程度均優于對照組，提示重骨顆粒可能通過補益肝腎、強筋壯骨等作用顯著提高鹽酸氨基葡萄糖治療KOA的療效，能夠使患者的疼痛程度及關節癥狀和功能得到顯著改善，并在一定程度上降低ESR、CRP、TNF-α和IL-1β炎癥因子水平，并未見不良反應。

綜上所述，重骨顆粒聯合鹽酸氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型KOA的臨床療效較好且安全性高，能夠明顯改善肝腎虧虛型KOA患者的中醫證候評分、膝關節疼痛癥狀和關節功能，其作用機制可能與降低機體炎癥因子水平及改善骨代謝有關。