人參皂苷Rb1抗炎作用及其機制研究進展*

宋悅 劉森洋 高宇 彭瑤 李陽 齊曉丹 張春晶

人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，GRb1）主要存在于人參、三七、西洋參等植物中，是人參皂苷中最主要的活性成分之一。GRb1 具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、調節腸道菌群等多種藥理學作用，在控制攝入的情況下幾乎沒有毒副作用[1]。臨床前和臨床證據表明，GRb1 在中樞神經系統、消化系統和心血管系統等疾病中具有抗炎作用[2]。近年來，GRb1 因其多靶點效應和副作用少等優點被作為許多抗炎藥的替代藥物而被廣泛研究，其治療疾病的分子靶點或通路包括HMGB1、GLUT4、11β-HSD1、Notch、PPAR-γ、TGF-β1/Smad/ERK、PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/ARE/HO-1、MAPK/NF-κB 等。本文對GRb1 在心血管系統、神經系統、呼吸系統、消化系統疾病中的抗炎作用及機制進行綜述，以期為深入探討其抗炎作用提供參考。

1 GRb1在疾病中的抗炎作用

1.1 心血管系統疾病 隨著人口老齡化社會的發展，心血管疾病已經成為危害人類健康最常見疾病之一，因其較高的患病率與死亡率一直受到人們的廣泛關注[3]。GRb1 對由炎癥、栓塞導致的冠狀動脈血管狹窄、心肌缺血缺氧或壞死、血管彈性減弱而引起的心血管疾病如高血壓、心肌缺血缺氧、心肌梗死后再灌注損傷、動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等都具有保護作用[4]。近年來的研究表明，GRb1對心血管疾病的抗炎作用主要體現在減少心肌缺氧/缺血和缺血再灌注損傷、改善線粒體功能障礙、抗心力衰竭等方面，通過調節線粒體凋亡通路PI3K/Akt/mTOR、RhoA、p38αMAPK、eNOS、HIF-1α和GRF91 等來實現。GRb1 對心血管系統疾病的治療作用及機制見表1。

表1 GRb1對心血管系統疾病的治療作用及機制

1.2 神經系統疾病 GRb1 是最早發現具有保護缺血性腦損傷的主要皂苷單體，可以穿過血腦屏障進入大腦，并且在大腦內呈特異性分布。GRb1 具有中樞擬膽堿活性，可治療多種中樞神經系統疾病，如在異常微環境中對海馬體的神經保護作用和改善急性腦缺血后的腦血流量等，可能是通過其抗炎活性發揮作用[14]。近年來的研究表明，GRb1 可以通過增加BNDF 蛋白、腦源性神經營養因子和磷酸蛋白激酶b/蛋白激酶b 的表達，抑制p38 MAPK、NF-κB p65 或tau 蛋白的磷酸化，經靶向HMGB1，IGF-1R 等，進而調控BNDF-Trkb、AKT、MAPK、NF-κB 和NLRP3 等信號通路，抑制神經系統炎癥的發生。其治療作用及機制見表2。

表2 GRb1對神經系統疾病的治療作用及機制

1.3 呼吸系統疾病 肺是人體進行氣體交換的重要器官。在肺炎等呼吸系統炎癥性疾病中，炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的釋放可引起細胞凋亡和肺組織破壞。盡管近年來在預防和治療方面取得了重大進展，但肺炎等呼吸系統疾病仍然面臨著住院和復發的高風險[24]。因此，需要更多的實驗和臨床研究來探索新的治療肺炎的有效藥物。GRb1作為天然藥物的活性物質因其良好的抗炎效果和較少的副作用對呼吸系統疾病的治療作用已經在多項臨床試驗中得到評估，是治療呼吸系統疾病炎性損傷的有效藥物成分。近年來GRb1 對呼吸系統疾病的治療作用及機制見表3。

表3 GRb1對呼吸系統疾病的治療作用及機制

1.4 消化系統疾病 炎癥性腸病是一種由免疫紊亂介導的自體免疫性疾病，臨床癥狀表現為腹痛、腹瀉和直腸出血，被世界衛生組織稱為最難治療的疾病之一。研究表明，GRb1 對2，4，6-三硝基苯磺酸誘導的小鼠結腸炎具有部分或完全逆轉的作用[33-35]。

炎癥性腸病小鼠轉錄組高通量測序分析結果顯示，GRb1 緩解炎癥性腸病的機制可能與調節Ca2+信號通路、神經活動配體-受體相互作用通路及cAMP 信號通路有關[36]。為進一步探討其作用機制，筆者對GRb1 與潰瘍性結腸炎相關靶點進行交集，發現了13 個潛在的作用靶點，利用Cytoscape 軟件計算拓撲學參數，構建GRb1-潰瘍性結腸炎-潛在作用靶點的網絡圖，并通過京都基因組百科全書（KEGG）和基因本體（GO）對GRb1 對潰瘍性結腸炎的潛在作用及其可能的抗炎機制進行了預測。結果顯示：Hsp90 和heat shock 功能蛋白與GRb1 抗炎作用的相關性最強，推測GRb1 的抗炎機制可能與調節晚期糖基化終末產物-糖基化終末產物受體、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶等通路有關。見圖1。

圖1 GRb1對潰瘍性結腸炎的潛在作用的KEGG通路富集分析（A）和GO功能富集分析（B）預測氣泡圖

1.5 其他疾病 研究表明，GRb1 還具有治療2 型糖尿病、骨關節炎、術后疲勞綜合征、增強CHX治療乳腺癌等作用。GRb1 對其他疾病的治療作用及機制，見表4。

表4 GRb1對其他疾病的治療作用及機制

2 結論與展望

人參作為中藥使用具有數千年的歷史，GRb1是人參的主要活性成分之一，具有多種藥理作用，主要包括抑制炎癥因子釋放、下調促凋亡基因表達、調節體內氧化還原平衡及細胞自噬等。GRb1發揮抗炎作用主要有三種方式，首先，GRb1 可以通過調 節HMGB1、MAPK/NF-κB 和PPAR-g 等炎癥相關信號通路，抑制促炎因子的釋放。其次，GRb1 可以通 過上調SOD、GSH、eNOS、CAT 和Nrf2 等抗氧化劑的水平，下調ROS、MDA、LDH和MMP-2 的水平，激活Nrf2/HO-1、Nrf2/ARE 和PI3K/Akt 信號通路來提高抗氧化能力進而發揮抗炎作用。第三，細胞自噬的缺損與凋亡是誘發炎癥反應和炎癥性疾病的重要因素。GRb1 可以下調促凋亡因子，如Bax、caspase-3 和caspase-9；上調抗凋亡因子，包括Bcl-2 和Bcl-xL；并通過誘導雌激素受體依賴性串擾和調節PI3K/mTOR、MAPK 信號通路發揮抗凋亡和調節自噬作用。GRb1 發揮抗炎作用過程中，有多種信號分子和多種途徑參與，呈現多效應、多靶點、多途徑的特點。目前，GRb1 抗炎作用的研究大多局限于動物模型實驗，主要因為它不易被腸黏膜吸收，腸道上皮通透性低，限制了GRb1 的臨床應用。雖然隨著納米技術的發展，已經部分改善了人參皂苷的不良特性，提高了其生物利用度，但GRb1 靶向給藥效率的研究還有待于進一步改進與完善。