心腎綜合征的中西醫臨床研究進展

李嘉茵 趙鋼

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）這一概念最早提出時僅用來代指單純由于心衰所導致的腎功能不全[1]。2005 年由荷蘭學者所調查的研究表明，心衰合并腎功能不全的患者發病率和死亡率均呈現逐年上升趨勢。2008 年，Ronco 等[2]將心腎綜合征定義為心臟或者腎臟任意一個器官發生急性、慢性功能不全進而導致另一器官出現急、慢性功能損傷的一種臨床綜合征。心臟和腎臟是人體內兩個十分重要的器官，它們共同維系著人體的正常生命活動，其任一器官發生功能紊亂都可能造成另一器官的功能惡化。隨著現代社會進步和人口老齡化的加重，慢性心腎疾病發病率逐年上升，但其存在治療效果較差、死亡率高等臨床問題。接下來本文嘗試從中西醫的角度對心腎綜合征的臨床研究進行綜述，旨在為治療CRS 提供更好的思路。

1 CRS的分類和流行病學調查

2010 年，ADQI 和KDIGO 等學者根據心腎之間的臨床表現、病理生理等特點將CRS 細分為五個亞型。Ⅰ型是由于急性心力衰竭引起急性腎臟損傷，稱為急性心腎綜合征；Ⅱ型：慢性心腎綜合征，由于慢性心功能不全引起慢性腎功能惡化；Ⅲ型為急性腎心綜合征，腎功能急性惡化導致急性心衰；Ⅳ型即由于原發性的慢性腎功能不全等腎臟病最終造成心臟的損傷，稱為慢性腎心綜合征；Ⅴ型為急性或慢性的全身系統疾病最終導致的心功能、腎功能損傷，如敗血病、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、血管炎等。

2006 年國外學者調查發現63%的慢性心衰患者伴有腎功能的損傷[3]。為了進一步深入研究，美國急性失代償性心力衰竭檔案數據庫（ADHERE）共納入270 所醫院，十萬例心衰患者進行調查統計，結果表明，30%的心力衰竭患者都伴有慢性腎功能異常，其中血肌酐＞2 mg/dL 的患者占20%[4]。中國心衰患者注冊登記研究（China-HF）為全面調查我國整體心力衰竭患者狀況于2012-2014 年進行了一項國內最大規模、中心性的住院心衰患者前瞻性研究，國內共88 家醫院8 516 例患者參與了調查，研究表明慢性腎臟病在我國心衰并發癥中占（29.7%）[5]。

2 CRS的西醫發病機制和治療現狀

2.1 CRS 西醫發病機制 CRS 的發病機制非常復雜，且尚未明確，仍在不斷深入研究中。目前臨床上較為公認的發病機制主要為血流動力學改變、交感神經系統（sympathetic nerv-ous system，SNS）興奮、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過 度激活和炎癥反應等。（1）血流動力學改變：心衰患者心排血量減少，導致腎臟血流灌注量降低，長期引起腎小球濾過率降低，持續的低濾過壓和低灌注壓造成腎臟組織缺血、缺氧，最終導致腎功能損傷[1]。同時心衰患者由于心輸出量減少和水鈉潴留，心臟前負荷增加，引起靜脈系統淤血，如中心靜脈壓、右房壓升高，腎靜脈壓力也隨之升高，導致排鈉減少，腎小球濾過率降低，進一步損傷腎臟[6]。（2）交感神經系統（SNS）興奮：在心衰的早期，心臟供血減少，壓力感受器反射可以激活SNS，增加心輸出量和心肌收縮力，并刺激腎素的分泌，對細胞外血容量、血壓進行長效調節。但是SNS 的長期過度激活可能引起壓力感受器紊亂，造成心律失常、水鈉潴留、腎血管過度收縮引起腎血流量下降，并通過促進腎素、神經肽Y 釋放及ROS 生成等，引起炎癥反應[7]。（3）RAAS 過度激活：心衰時全身有效循環血容量不足，腎灌注壓降低，代償性激活RASS 系統，通過分泌血管緊張素Ⅱ和醛固酮等，來增加腎小管重吸收，保證重要器官供血。RASS 系統過度激活，引起血管收縮、平滑肌增生、水鈉潴留，同時促進氧化應激反應和炎性因子釋放，進一步加重心腎損害，最終造成不可逆的心室重構和腎纖維化[8]。（4）氧化應激：一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種通過擴張血管以實現對血壓和細胞外液容量調控的血管活性物質。活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）則參與高壓的形成，促進細胞凋亡，對NO 的調節具有抑制作用，兩者常處于一種動態平衡[9]。當ROS 升高或NO 生物學效應降低，會引起血管內皮功能損傷并增加炎癥反應發生，增加交感神經活性并收縮腎血管，進一步激活RASS。（5）炎癥反應：炎癥反應常見于心臟和腎臟疾病中。各種炎癥因子如C 反應蛋白、IL-10、TGF、IL-6、腫瘤壞死因子-α 等作用于血管內皮成損傷，引起細胞功能異常。

2.2 CRS 西醫治療現狀 CRS 的臨床治療仍處于早期的對癥探索狀態，目前尚未有十分有效的治療方案。治療時常以保護心肌、改善心功能和腎功能、延緩CRS 發展進程、防治并發癥等目的為主。

利尿劑作為臨床治療CRS 的常用藥物一直備受爭議。臨床使用利尿劑能夠有效地降低心臟負荷，改善心功能，然而長期使用，會造成患者全身循環血量減少，引起GFR 下降和腎臟血流灌注壓降低，進而加重腎臟損害[10]。趙英雄等[11]研究表明，持續注射小劑量呋塞米、多巴胺可以有效改善CRS 患者的心腎功能。

ACEI 和ARB 其一方面可以阻止RASS 激活，保護心臟腎臟的血管，延緩CRS 惡化進程；另一方面則會減少腎臟的血流灌注，造成腎功能損傷。所以臨床應用時應以最低劑量開始謹慎服用，并在開始和調高劑量期間監測腎功能和血鉀水平，以便及時調整用藥，減少腎臟惡化的可能[12]。

貧血為CRS 的常見臨床并發癥之一，目前臨床常使用促紅細胞生成素（EPO）治療。主要通過其刺激紅細胞生成，提高組織氧含量的功效，有效糾正貧血，并從根本上改善腎性貧血的癥狀，提高患者免疫力和抵抗力，保護腎臟。同時EPO也可以通過縮小心梗面積，減少凋亡的心肌細胞數量，同時促進血管的新生，從而起到直接保護心臟的作用[13]。

近些年臨床使用如重組腦鈉肽（rhBNP）、托伐普坦、伊伐布雷定、前列地爾、左卡尼汀等藥物在臨床的應用均帶來了不錯的效果。例如研究顯示前列地爾可以有效降低Ⅰ型心腎綜合征炎癥因子水平，并顯著改善老年CRS 患者的心、腎功能[14-15]。并且有最新研究指出，HIF 穩定劑可以通過調節能量代謝、基因轉錄、細胞凋亡等多種途徑，介導對血流動力學障礙、炎性反應、氧化應激等CRS 的發病機制的影響。雖然其仍存在一定的負性反應，但不失為一個臨床可繼續研究的治療方向[16]。

對于臨床上藥物治療不明顯的患者可以在常規用藥的基礎上加用血液凈化治療，能有效地排出體內多余水分，減輕心臟負荷，加大腎臟血流量，改善患者心、腎功能的同時還可以維持水電解質平衡[17]。

3 CRS中醫病因病機和治療現狀

3.1 “心腎相交”理論 傳統醫學對于心腎綜合征并無確切的定義，常根據其胸悶、心悸、肢腫、喘促、咳嗽等癥狀，歸屬于“痰飲”“心悸”“喘證”“肺脹”“水腫”等范疇。心，君主之官，主神明，主行全身血脈，生血行血；屬陽，屬火，位居于胸中，可以溫煦全身血脈并推動氣血運行。腎，先天之本，屬陰，屬水，主藏精，位居于腹中，可以促進人體的生長發育和生殖。對于中醫來說，心腎之間存在的一定的生理關系，常將其稱為“心腎相交”[18]，如果繼續細分又可以包括水火既濟、君相位安、精血同源及經絡相連等內容。“心腎相交”這個理論名稱，最早起源于《內經》。《格致余論》云：“心為之火居上，腎為之水居下，水能升而火能降，一升一降，無有窮也。”表明心火可以下注于腎，則腎水得到心陽的溫暖而不至于過度寒冷；而腎水也可以向上滋養心陽，則心火得到腎水的滋養而不至于過度亢盛，致以心腎之間陰陽相互轉化，維持兩個臟腑陰陽平衡，即“水火既濟”。心陽作為人體的君火位居于上方，相當于一身之主宰，可以統帥相火；腎陽作為人體的相火位居于下方，主要以不斷上助君火，稟命行令，二者各司其職、各安其位，則陰陽相衡。精、血同出于體內的水谷精微。《靈樞》：“腎足少陰之脈……從肺出，絡心，注胸中。”心、腎二臟同歸屬于少陰經，足少陰腎經分支可聯絡于心注于胸中；足少陰腎經其直者“循喉嚨，挾舌本”，舌為心之苗，兩者經絡相連[19]。所以腎精可循其經絡上注于心，與心血相合而化生為血，故心血充盈可轉化為腎之精，腎精充沛又可轉化為心之血[20]。

3.2 CRS 中醫病因病機 心腎綜合征其實是機體“心腎不交”即，心腎兩臟之間陰陽、水火、升降失調所表現出來的一組臨床病癥。病位主要在心、腎，同時與肺、脾、肝等臟腑相關聯。其基本病因病機為本虛標實，以臟腑虧虛、心腎失交、水火不濟、陰陽不調為本，以濕、毒、痰、瘀等病理產物為標。周育平等[21]結合臨床認為心腎不交是CRS發病的關鍵，水濕內停是其主要病理產物，應將交通心腎法作為治療心腎綜合征的主要治法。邢海濤等[22]認為“血不利則為水”是CRS 的關鍵病機。心衰患者心陽氣虧虛致“血不利”，氣滯血瘀，水濕內停；心陽不振，無以推動氣血運行，瘀阻腎絡，經脈不暢，腎失所養，日久傷腎，蒸騰氣化失司，水濕內蘊，可上泛阻遏心陽。劉倩等[23]基于《金匱要略》水氣病的診療思維出發，認為CRS 的主要病機為心腎二臟陽氣不足，津布不暢，水液積聚，陽虛水泛，致使臟腑受累，功能減退。治療時應形氣神同調，病癥證同治，可以用木防己湯加減對癥治療。

3.3 CRS 中醫治療進展 目前中醫對于心腎綜合征的治療并無明確方劑應用，主要根據其病因病機，以交通心腎、益氣溫陽、活血利水、通腑泄濁為主。周衛國等[24]選取心腎綜合征患者共66 例，對照組予強心、利尿、降壓、抗心律失常等西醫治療，治療組則加服濟生腎氣丸加減。服藥四周后，治療組臨床療效明顯高于對照組；兩組肌酐（Scr）、血漿B 型腦利鈉肽前體（Pro-BNP）、血光抑素（Cys C）均有所下降，且治療組Scr、Pro-BNP、Cys C 水平均低于對照組。徐敏等[25]納入早期Ⅱ型心腎綜合征患者76 例，隨機分為對照組和觀察組各38 例，觀察組在抗心衰治療基礎上加服溫陽利水劑，療效顯著，觀察組Pro-BNP、Cys C、GFR 水平較對照組下降明顯。蔣偉芳[26]共選取60 例CRS 患者，并對治療組在西醫治療基礎上加服溫陽泄濁方，一個月后，兩組在心腎功能指標如LVEF、BNP、GFR 等方面均有所好轉，治療組的療效更加顯著，且總有效率明顯優于對照組。鄭啟艷等[27]采用Meta 分析，共采用1 011 例CRS 患者、12 篇RCTs，評價益氣活血溫陽利水法配以西醫治療心腎綜合征，結果表明運用益氣活血溫陽利水法配以西醫基礎治療方法能明顯改善患者心、腎功能。方芳等[28]共納入128 例CRS 患者，隨機分為兩組各64 例，治療組加服益氣化瘀平肝滋腎法治療（黃芪60 g，黨參30 g，雞骨草30 g，鹿銜草30 g，丹參15 g，川芎15 g，山萸肉10 g，淫羊藿10 g，茯苓10 g，白術10 g，澤蘭10 g，砂仁10 g），結果表明，益氣化瘀平肝滋腎法能更好地提高患者治療效果和心腎功能，且不會增加不良反應發生率。

綜上所述，目前對于CRS 的了解仍不夠透徹，且在病理生理機制和治療方案上尚無明確論述。同時中西醫結合的治療方法在臨床上取得了不錯療效，但是在降低致死率上仍有所不足。我們應該對CRS的發病機制，病因病機和早期相關生物標志物進一步研究，以達到早期發現并延緩疾病發展的作用。同時結合中西醫理論體系，制定合理的中西醫診療指南，實現中西醫優勢互補，為患者提供更好的臨床治療。