肩關(guān)節(jié)注射治療凍結(jié)肩的研究現(xiàn)狀

臧彩云 沈順姬 溫志娟

凍結(jié)肩（frozen shoulder，F(xiàn)S）又稱粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎，以肩部疼痛、肩關(guān)節(jié)的主動和被動活動受限為其特點，是引起肩部疼痛常見的疾病之一。本病具有一定的自限性，肩關(guān)節(jié)功能可能在2～3 年內(nèi)恢復(fù)正常，但研究表明仍有約40%的患者會遺留輕度的肩部疼痛或活動受限，約6%的患者會長期出現(xiàn)嚴(yán)重的肩痛及肩關(guān)節(jié)功能喪失[1]。FS 的病因目前尚不明確，其相關(guān)因素有年齡、性別、創(chuàng)傷及手術(shù)史、某些疾病及陽性家族史等。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是FS 的獨立危險因素，且這部分患者預(yù)后相對更差[2-3]。Cohen 等[4]的研究顯示，甲狀腺疾病特別是甲狀腺功能減退和良性甲狀腺結(jié)節(jié)的存在可使患FS的概率增加2.69 倍。雖然對FS 發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識，但其與炎癥、纖維化粘連密不可分。有研究顯示，免疫細(xì)胞及包括細(xì)胞因子在內(nèi)的炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的長期存在似乎是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活和膠原合成失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)粘連的主要原因[5-7]。

FS 的治療目前主要針對其發(fā)病機(jī)制和對癥治療，包括口服藥物、肩關(guān)節(jié)注射、運動療法、物理因子、局部神經(jīng)阻滯、麻醉下手法松解、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療等。其中肩關(guān)節(jié)注射治療是將藥物注射到肩部特定部位的一種治療方法，研究表明它是目前治療FS 效果最確切的保守治療方式[8-9]。根據(jù)其注射部位，分為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔外注射及多部位聯(lián)合注射；最常用的注射藥物為糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉注射液。近年來，富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）等在臨床中的應(yīng)用也頗受關(guān)注。其注射方式有多種，如利用超聲、X 線、CT 引導(dǎo)，單次或多次注射等。本文將對肩關(guān)節(jié)注射治療在FS中的臨床應(yīng)用及最新研究進(jìn)行綜述，便于更多臨床醫(yī)師全面認(rèn)識該療法的研究現(xiàn)狀和亟待進(jìn)一步探索的問題，以促進(jìn)肩關(guān)節(jié)注射治療的新突破。

1 肩關(guān)節(jié)注射治療的藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可通過影響信號通路而影響炎癥介質(zhì)釋放進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[10]，在與炎癥相關(guān)的疾病中應(yīng)用廣泛，在FS 中的應(yīng)用也占據(jù)重要地位。與口服糖皮質(zhì)激素不同，肩關(guān)節(jié)注射通過將配伍的糖皮質(zhì)激素直接注射到痛點、關(guān)節(jié)腔或肩關(guān)節(jié)周圍等，提高了局部藥物濃度，在減輕疼痛、改善功能方面具有良好效果。Ranalletta 等[11]研究發(fā)現(xiàn)與口服非甾體抗炎藥相比，糖皮質(zhì)激素注射可以更快地緩解疼痛及改善肩關(guān)節(jié)運動功能。畢勝等[12]研究報道，F(xiàn)S 患者經(jīng)過超聲引導(dǎo)下注射糖皮質(zhì)激素治療后，視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）明顯下降，Constant＆Murley 肩關(guān)節(jié)功能評分明顯提高。常用的糖皮質(zhì)激素為曲安奈德、復(fù)方倍他米松及醋酸潑尼松龍等。而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑量使用問題，Kim 等[13]比較了40 mg 與20 mg曲安奈德治療FS 的效果，結(jié)果表明兩組患者注射3 周后疼痛數(shù)字評分、肩痛和殘疾指數(shù)（shoulder pain and disability index，SPADI）、關(guān)節(jié)活 動范圍（range of motion，ROM）均有明顯改善，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。考慮到激素可能帶來的不良反應(yīng)，更推薦使用曲安奈德的劑量為20 mg。

1.2 玻璃酸鈉注射液 玻璃酸鈉具有優(yōu)良的物化生物化學(xué)性質(zhì)，如生物降解性、生物相容性、非免疫原性等，其主要作用為潤滑、營養(yǎng)及保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)秀工具。Sunil 等[14]研究證明，與口服止痛藥物相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可顯著改善FS 患者的疼痛、ROM 及Constant 評分。而由于玻璃酸鈉抗炎作用有限，其通常與糖皮質(zhì)激素或其他藥物聯(lián)合使用。Lim 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉與糖皮質(zhì)激素在早期改善疼痛及肩關(guān)節(jié)功能方面相似，而兩者聯(lián)合可提高玻璃酸鈉在軟骨表面的黏附作用及減輕肩關(guān)節(jié)周圍組織的粘連。目前玻璃酸鈉注射治療無顯著不良反應(yīng)，但以上研究發(fā)現(xiàn)其僅近期效果顯著，對部分頑固性FS 患者療效欠佳之缺點。

1.3 臭氧 臭氧因其較強(qiáng)的氧化性而具有消毒殺菌、抗炎鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)等治療作用，已被廣泛應(yīng)用于慢性疼痛性疾病的治療中，其用于治療FS的主要機(jī)制一是抑制炎癥因子釋放，緩解疼痛；二是改善局部代謝；三為注射時的壓力分離粘連組織[16]。張學(xué)廣等[17]研究顯示，對FS 患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射臭氧后可明顯緩解疼痛并改善ROM 等，但中期療效與糖皮質(zhì)激素相比欠佳，因此僅推薦有激素使用禁忌證患者短期內(nèi)替代激素鎮(zhèn)痛治療。臭氧注射的具體劑量需根據(jù)其注射部位選擇，且多與其他成分聯(lián)合注射，盡量避免其毒性作用[18]。周國慶等[19]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射聯(lián)合臭氧痛點阻滯治療FS 在緩解疼痛、促進(jìn)肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面的效果較好。

1.4 醫(yī)用幾丁糖 醫(yī)用幾丁糖又稱羧甲基殼多糖，是由蟹殼提純的高分子化合物幾丁質(zhì)，因其潤滑及生物屏障作用可有效減少組織粘連，有學(xué)者將其用于FS 患者術(shù)后輔助治療。李軍等[20]將肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖與單純肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)治療FS 對比研究發(fā)現(xiàn)，接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖患者術(shù)后1 個月的VAS、美國肩肘外科協(xié)會評分（American Shoulder and Elbow Surgeon's Form，ASES）、加州大學(xué)肩關(guān)節(jié)評分與單純實施肩關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)者相比術(shù)后癥狀改善更顯著。而術(shù)后1 年時，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為術(shù)后聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖可短期內(nèi)提高FS 治療效果。崔海東等[21]進(jìn)一步研究證實了術(shù)后聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射幾丁糖治療后，F(xiàn)S 患者短期疼痛緩解、ROM 及功能評分均有顯著提高。

1.5 PRP PRP 是自體全血經(jīng)離心后得到的血小板濃縮物，內(nèi)含有刺激組織修復(fù)的生長因子，在肌腱的修復(fù)、炎性反應(yīng)的吸收等方面具有良好的臨床應(yīng)用前景。近年來有較多將其用于FS 注射治療的高質(zhì)量隨機(jī)對照研究。Feusi 等[22]用大鼠FS 關(guān)節(jié)模型進(jìn)行PRP 注射，研究發(fā)現(xiàn)其未引起任何副作用，且降低了FS 滑膜改變的組織學(xué)嚴(yán)重程度分級，考慮其可用于FS 的治療，但還需更多的基礎(chǔ)實驗來探討其治療機(jī)制。Lee 等[23]將PRP 與糖皮質(zhì)激素注射治療相對照，發(fā)現(xiàn)PRP 注射遠(yuǎn)期療效與糖皮質(zhì)激素注射相當(dāng)，且沒有引起不良反應(yīng)。

1.6 其他 基于FS 的發(fā)病機(jī)制，許多學(xué)者用其他有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物用于肩關(guān)節(jié)注射治療中。有研究表明，TNF-α 可能參與了FS 的發(fā)生發(fā)展，因此Schydlowsky 等[24]將TNF-α 抑制劑阿達(dá)木單抗和糖皮質(zhì)激素對18 例FS 患者行對比注射治療，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗有明顯效果，但由于存在偏倚仍需更多的研究來證實。Fitzpatrick 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，組織溶血性梭狀芽胞桿菌對肩關(guān)節(jié)功能改善亦有一定作用，但與安慰劑對比沒有統(tǒng)計學(xué)差異，而考慮到注射治療時對組織結(jié)構(gòu)有一定破壞等可能出現(xiàn)的不良事件，在沒有更多的研究證實其作用時不推薦用作肩關(guān)節(jié)注射治療。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對FS 注射治療研究也頗多，有研究將丹參、參附注射液等用作肩關(guān)節(jié)注射治療，發(fā)現(xiàn)其在改善肩關(guān)節(jié)功能方面療效較好[26-27]，但其具體有效成分尚需進(jìn)一步研究證實。

2 肩關(guān)節(jié)注射治療的部位及方式

2.1 注射部位 肩關(guān)節(jié)注射主要分為盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔外注射及多部位聯(lián)合注射，關(guān)節(jié)腔外注射常用的是肩周、肩峰下、痛點及相關(guān)韌帶局部注射，以盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射最為經(jīng)典，臨床現(xiàn)多采用多部位聯(lián)合注射。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射常用的入路包括前方穿刺入路、改良Nevaiser 入路和肩峰下滑囊入路等，吳曉青等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在肩關(guān)節(jié)腔穿刺治療FS 的過程中，改良Nevaiser 入路聯(lián)合肩峰下滑囊雙注射入路較單一前方穿刺入路可使藥物充分浸潤肩關(guān)節(jié)，更有利于患者的疼痛緩解和肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射也包括單純注射藥物及利用藥物行液體擴(kuò)張治療。Wu 等[29]研究證實，盂肱關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體擴(kuò)張的有效性與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素相似，也有研究認(rèn)為肩關(guān)節(jié)腔注射聯(lián)合液體擴(kuò)張法的短、中期療效優(yōu)于單純注射法[30]。

與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，其他部位較少單獨行注射治療。Sun 等[31]將FS 患者隨機(jī)分為肩袖間隙注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及肩峰下注射糖皮質(zhì)激素3 組，觀察療效發(fā)現(xiàn)，肩袖間隙注射組ROM、VAS、上肢功能障礙評分的改善更顯著，其次是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射組，因此考慮肩袖間隙注射療效更優(yōu)。部分研究發(fā)現(xiàn)三部位注射（關(guān)節(jié)腔+肩峰下+喙突）或關(guān)節(jié)腔聯(lián)合喙肱韌帶注射較單純關(guān)節(jié)腔注射肩關(guān)節(jié)功能改善更明顯[32-33]。Koraman 等[34]將FS 患者隨機(jī)分組后分別行多部位注射（肩關(guān)節(jié)腔、肩關(guān)節(jié)后上囊、肩關(guān)節(jié)后下囊、肩峰下、肱二頭肌長頭腱、喙肱韌帶）和單部位注射（肩關(guān)節(jié)腔），后均采用相同的治療方案進(jìn)行物理治療，隨訪發(fā)現(xiàn)多部位注射組各時期VAS 及ROM 均較單部位注射組改善顯著。以上研究表明，單部位注射時，肩袖間隙及肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療效更優(yōu)，而多部位聯(lián)合注射更值得推薦。

2.2 注射方式 目前尚無關(guān)于不同注射次數(shù)療效的研究報道，大多采用連續(xù)3 周共3 次注射為1 療程，少數(shù)為單次或更多次，一般不超過6 次[35]。以往肩關(guān)節(jié)注射通常由專科醫(yī)師根據(jù)體表標(biāo)志及經(jīng)驗進(jìn)行盲探式操作，隨著檢查技術(shù)的進(jìn)步，許多臨床醫(yī)師將超聲、X 線及CT 應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔注射治療。Aly等[36]分析研究發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)較參照體表標(biāo)志注射除肩峰下間隙外所有肩帶注射顯示出更高的準(zhǔn)確性。解小麗等[37]研究發(fā)現(xiàn)，X 線直視下肩關(guān)節(jié)腔注射較根據(jù)解剖位置進(jìn)行肩關(guān)節(jié)腔注射治療效果更好。蔡琳等[38]通過CT 定位下穿刺注射臭氧，治療效果顯著。因超聲較X 線、CT 更經(jīng)濟(jì)便捷，可實時觀察穿刺針位置，其在肩關(guān)節(jié)注射中應(yīng)用最為廣泛。

3 肩關(guān)節(jié)注射治療的安全性

糖皮質(zhì)激素局部注射與口服給藥相比影響較小，大部分注射糖皮質(zhì)激素后短暫的血糖升高可被控制，且有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在控制好血糖水平的情況下應(yīng)用肩關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素療效較好且無明顯不良反應(yīng)[39]。Sun 等[40]通過Meta 分析顯示，肩關(guān)節(jié)注射治療后總并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%，系血管迷走神經(jīng)反應(yīng)引起的輕微并發(fā)癥，其中1.78%為面部潮紅，0.71%為頭暈，1.07%為胸部或肩痛，0.36%為惡心。Xiao 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，最常見的不良事件是與注射相關(guān)的疼痛和注射部位的皮膚變色，而肌腱損傷的風(fēng)險很小，但對于正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，注射糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征。綜上所述，肩關(guān)節(jié)注射的不良反應(yīng)較少，且大多可較快緩解，對于FS 患者是安全的。

4 總結(jié)與展望

研究證實肩關(guān)節(jié)注射治療在FS 患者改善疼痛及肩關(guān)節(jié)功能方面效果較好，且不良反應(yīng)較少，建議采用超聲引導(dǎo)下多部位聯(lián)合注射。目前多采用糖皮質(zhì)激素及玻璃酸鈉混合液注射，近年來PRP 的應(yīng)用也越來越多，具體藥物及注射次數(shù)可根據(jù)患者有無其他合并癥及治療效果選擇。而未來仍需要更多的多學(xué)科交叉的高質(zhì)量研究，探討其分子水平的影響及最佳的聯(lián)合治療方式，為FS 的精準(zhǔn)診療提供新發(fā)現(xiàn)、新策略。