HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的影響因素及列線圖預測模型建立

霍翔，吳兵，方德根，任彥紅，陳必剛，李春雷，王鵬，孫義軍

(宣城市人民醫院,安徽 宣城 242000)

據2020年全球癌癥數據[1]顯示，乳腺癌新發病例約230萬，居女性癌癥死亡之首。人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌亞型，占乳腺癌的15%～25%[2]。相較于其他類型的乳腺癌，其侵襲性較強，早期易轉移，遠期預后較差。臨床研究[3]顯示，新輔助化療(NAC)是局部進展期乳腺癌的經典治療方案，適用于腫物較大、已發生淋巴結轉移、HER2陽性、三陰性及不宜行保乳手術卻有保乳需求的患者。既往研究[4]表明，乳腺癌NAC后獲得病理完全緩解(pCR)與患者預后相關，一般提示預后良好。有研究[5]顯示，HER2陽性乳腺癌行NAC后獲得pCR患者無病生存期及總生存期均明顯增加。但仍有超過半數的HER2陽性乳腺癌對NAC不敏感，從而延誤最佳治療時機，失去對疾病的永久控制。因此，在NAC前篩選出影響療效的因素，早期預測患者對NAC的反應尤為重要。雖然目前對NAC療效預測的研究較多[6-7]，但尚未形成一致性結論，且針對HER2陽性乳腺癌的預測報道較少。本研究旨在探討HER2陽性乳腺癌NAC療效的影響因素及列線圖預測模型的建立。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2022年1月宣城市人民醫院收治的96例HER2陽性乳腺癌患者為研究對象，根據NAC是否獲得病理完全緩解(pCR)分為pCR組(n=36)和非pCR組(n=60)。本研究經院倫理委員會審批，患者及家屬知情同意。納入標準：(1)女性患者；(2)在NAC前行腫物穿刺活檢，經病理學檢查確診為乳腺癌[8]；(3)經免疫組化染色或熒光原位雜交技術確定為HER2陽性；(4)NAC前未實施其他任何抗腫瘤治療；(5)NAC至少完成4周期；(6)化療結束后均行根治性手術；(7)NAC后及手術后均行療效評估；(8)治療期間均接受乳腺常規影像學檢查，且圖像清晰，臨床病理資料完整。排除標準：(1)合并其他系統的惡性腫瘤；(2)NAC期間接受其他抗腫瘤治療；(3)男性；(4)合并嚴重心、肝、腎、腦疾病；(5)妊娠、哺乳期女性；(6)不能耐受NAC治療；(7)伴有精神疾患，且不能配合治療。

1.2 方法

所有患者均接受紫杉類+鉑類+曲妥珠單抗方案(NAC)，3周為1個周期，并完成≥4個周期。NAC結束后3周行根治性手術，并根據術后病理學結果確定進一步治療手段。NAC臨床療效參照Miller-Payne評價體系[9]；pCR指乳腺癌原發病灶和腋窩淋巴結無浸潤殘留，無新病灶出現，可伴有導管原位癌殘留。

1.3 觀察指標

(1)一般臨床資料：包括年齡、月經周期、腫瘤大小、體質指數(BMI)、腫瘤直徑、淋巴結轉移情況、病灶鈣化情況、TNM分期、組織學分級、Ki-67表達、雌孕激素受體(HR)狀態、腫瘤浸潤淋巴細胞狀態、影像學檢查資料[乳腺背景實質強化(BPE)]、病理資料、臨床分期[參照美國癌癥聯合會(AJCC)[10]第八版乳腺癌分期標準]；(2)影響HER2陽性乳腺癌NAC療效的因素；(3)HER2陽性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預測模型的建立；(4)HER2陽性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預測模型的驗證。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

pCR組患者年齡>40歲、BMI>24、有病灶鈣化、組織學分級高、Ki-67表達≥15、HR陰性、腫瘤浸潤淋巴細胞陽性、BPE下降的占比高于非pCR組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

續表1

2.2 影響HER2陽性乳腺癌NAC療效的因素

以HER2陽性乳腺癌NAC療效為因變量，以一般臨床資料中有統計學意義的指標為自變量賦值。回歸分析顯示，組織學分級、HR狀態、腫瘤浸潤淋巴細胞狀態及BPE是影響HER2陽性乳腺癌NAC療效的獨立相關因素(P<0.05)。見表2及表3。

表2 變量賦值

表3 影響HER2陽性乳腺癌NAC療效的因素

2.3 HER2陽性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預測模型的建立

根據多因素Logistic回歸分析結果，利用R軟件，采取組織學分級、HR、腫瘤浸潤淋巴細胞及BPE繪制影響HER2陽性乳腺癌NAC療效的列線圖預測模型。見圖1。

2.4 HER2陽性乳腺癌NAC療效影響因素列線圖預測模型的驗證

ROC曲線分析顯示，列線圖預測模型預測影響NAC療效因素的曲線下面積(AUC)為0.776(95%CI：0.679～0.855)，敏感度為75.00%，特異度為73.%。

3 討論

NAC是乳腺癌治療中的重要組成部分，但并非對所有患者有效，部分不敏感的患者可能錯過最佳手術時機。研究[11]表明，NAC獲得pCR與患者預后密切相關，且不同分子分型乳腺癌敏感度亦不相同，HER2陽性乳腺癌行NAC治療獲得pCR的患者有較好的生存周期和存活率。因此，HER2陽性乳腺癌患者行NAC治療過程中對療效進行準確評估具有重要意義。2015年St.Gallen共識會議和2015年中國抗癌協會建議乳腺癌按照分子分型進行診治[12-13]。研究[14]表明，分子分型與pCR獲得率具有獨立相關性，三陰乳腺癌與HER2陽性乳腺癌較易獲得高pCR率。還有研究[15]表明，曲妥珠單抗+NAC治療HER2陽性乳腺癌，pCR獲得率約為40.3%，本研究共納入96例HER2陽性乳腺癌患者，pCR獲得率為37.50%，與文獻報道相近。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，組織學分級、HR狀態、腫瘤浸潤淋巴細胞狀態及BPE是影響HER2陽性乳腺癌NAC獲得pCR的獨立相關因素(P<0.05)。組織學分級體現的是腫瘤組織的分化程度，與乳腺癌預后密切相關。目前，組織學分級與NAC療效的相關性也得到較多研究。有研究[16]表明，相對于組織學分級低者，組織學分級高者NAC療效更好，組織學分級是影響NAC療效的預測因子。本研究也證實，組織學分級3級的HER2陽性乳腺癌患者對NAC更加敏感，更能獲得較高pCR率，獲得較好的近期療效。Diaz-Redondo等[17]對259例實施NAC聯合曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者進行多因素分析也顯示，pCR與組織學分級高密切相關。因此，NAC前對患者進行組織學分級評估有利于預測HER2陽性乳腺癌患者的NAC療效，可為臨床治療提供指導意義。

雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性者為HR，HER2陽性中有50%患者存在HR陽性。研究[18]顯示，HR陰性是HER2陽性乳腺癌行NAC獲得pCR的預測因子，HR-/HER2+的乳腺癌患者pCR獲得率高于HR+/HER2+的乳腺癌患者，與本研究結果一致。國外研究[19]顯示，對激素受體陰性患者無論實施何種化療方案，療效均優于受體陽性的患者。當同時存在HER2+時，表明腫瘤細胞處于活躍期，對化療藥物更加敏感，且在治療中聯合使用曲妥珠單抗，進一步提升化療敏感度，從而提升pCR獲得率。因此，NAC前對HER2陽性乳腺癌患者進行激素受體分型有助于預測患者行NAC治療的療效。

乳腺癌腫瘤浸潤淋巴細胞是指來源于抗腫瘤作用和促腫瘤作用的一類淋巴細胞。臨床研究[20]表明，實施曲妥珠單抗+多西他賽治療的HER2陽性乳腺癌患者，腫瘤間質浸潤淋巴細胞每提高10%，患者的總生存期就明顯增加，且含量與無進展生存無關。還有研究[21]表明，HER2陽性乳腺癌患者腫瘤浸潤淋巴細胞浸潤程度與組織學分級正相關，腫瘤浸潤細胞浸潤程度越高，患者組織學分級越高。而組織學分級是評估HER2陽性乳腺癌患者NAC療效的預測因子。因此，在NAC前檢測患者腫瘤浸潤淋巴細胞，對預測NAC療效具有指導意義。

BPE是乳腺動態增強MRI的一種特征性表現，是指正常乳腺腺體組織在動態增強MRI中所表現出的不同程度和范圍的強化。乳腺BPE程度高則反映乳腺組織血管豐富，此時化療藥物較易到達乳腺實質，在殺死腫瘤細胞的同時也易損傷乳腺組織血管，從而導致pCR和BPE程度下降。既往研究[22]表明，乳腺MRI特征在預測乳腺癌NAC療效中有重要價值，尤其是對于HER2陽性乳腺癌患者預測價值較高。有研究[23]將51例HER2陽性乳腺癌NAC前后的MRI圖像進行對比，發現NAC前后乳腺BPE下降明顯者能獲得較高pCR率。因此，BPE對HER2陽性乳腺癌患者NAC療效具有良好的預測價值。

本研究根據單因素和多因素Logistic回歸分析結果構建了HER2陽性乳腺癌患者NAC療效的列線圖預測模型，經ROC曲線證實其具有較好的預測效能。因此，NAC前，醫務工作者可利用這一模型直觀、方便地預測HER2陽性乳腺癌患者的NAC療效，并量化獲得pCR的概率，從而指導臨床治療。

綜上，HER2陽性乳腺癌NAC獲得pCR的預測因素有組織學分級、HR狀態、腫瘤浸潤淋巴細胞狀態及BPE，基于此構建的列線圖模型對NAC療效影響因素有較好的預測效能。