老藥新用研究策略與應用(1)
——基于臨床治療需求的老藥新用研究

杜立達，張雯，宋俊科，謝逸菲，魏小雅，張麗，呂揚

(1.北京大學基礎醫學院，北京 100191；2.Department of Surgery，University of Toronto，Toronto，ON，Canada M5S 1A8；3.藥物靶點研究與新藥篩選北京市重點實驗室，北京 100050；4.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050；5.藥物晶型研究北京市重點實驗室，北京 100050；6.College of Health and Rehabilitation Sciences：Sargent College，Boston University，Boston，MA，02215)

“老藥新用” “藥物重定位”或“藥物再定位”是指發現臨床上正在用于治療疾病的藥物，以及曾經或正處于臨床前或臨床研究中的候選藥物的新的用途[1-2]。目前對已有藥物或候選藥物的研發熱點是基于新發現的藥物用途對藥物的重新評價，可以將已知藥物用于不同于原來適應證的疾病治療，成為另一種疾病的新的治療藥物[3]。

老藥新用是一個臨床醫學上常見的問題，常用于罕見病、新型疾病的治療，以及探索已有藥物的新適應證[4]。以新藥研發為目標的老藥新用策略由于其在新藥研發中具有獨特優勢，也成為新藥發現和研發所關注的策略，在新藥發現和研發領域，老藥新用更側重于藥物新適應證的發現和新品種的開發[5-10]。除此以外，自2020年以來，由于新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情的影響，老藥新用受到更為廣泛的重視，也有大量的抗病毒藥物進入不同階段的臨床研究[11-13]。在新的條件下，此類積極的嘗試使老藥新用成為備受關注的新藥發現和研發的重要途徑。

老藥新用可分為兩部分討論，一是基于臨床治療需求的老藥新用研究；二是基于新適應證發現的藥物重定位新藥研究。筆者在本文討論圍繞臨床治療需求的老藥新用的三種策略。一種是根據新型疾病表現出的臨床癥狀，選用已上市的藥物進行對癥治療。在對病理機制的完整認識，以及有可選擇的藥物的前提下，藥物選擇可以根據新型疾病對因治療的藥物選擇。除此之外，依據醫生對于新型疾病的經驗治療和選藥從而采取制定共識的方法是行之有效的措施。

1 老藥新用的發展歷程

在醫藥學發展的歷史當中，始終圍繞藥物對不同疾病的作用進行著觀察和研究，圍繞新的疾病或缺少專用治療藥物的疾病，試用不同的已有藥物就成了必然的選擇[3-4，14]。例如，傳統中醫藥在漫長的醫療實踐過程中，對已知藥物進行全方位的持續研究和應用，系統發展中藥學理論和藥物治療方法[15]。在化學藥物發展的歷史階段中，老藥新用也充分體現在臨床實踐和基礎研究之中[14]。

化學藥物的老藥新用比較早期的實例，是在20世紀50年代治療高尿酸血癥和痛風藥物中發現[16-17]。當時高尿酸血癥與痛風患者并無有效的治療藥物，丙磺舒是抗結核藥物對氨基水楊酸的增效劑，可以延長對氨基水楊酸有效血藥濃度的維持時間[18]。在1951—1952年的臨床研究中，39例臨床患者的數據揭示丙磺舒具有降尿酸的作用，口服丙磺舒0.5，1.0，2.0 mg·d-1，在1周內可降低血清尿酸27%，33%，42%，使丙磺舒成為首個降尿酸藥物[19]。

發現了丙磺舒促尿酸排泄的作用后，痛風的治療依然困擾著醫學界。秋水仙堿具有抑制細胞有絲分裂作用的抗腫瘤藥物，當時已有關于治療痛風的探索。1961年，郁采蘩和哥特門(Gutman A B)通過對208例患者的長期臨床觀察，確證了秋水仙堿對痛風急性發作的改善作用[20]。截止到目前，秋水仙堿仍是唯一特異性用于痛風急性發作的化學藥物。

在治療高尿酸血癥和痛風過程中，郁采蘩和哥特門于1963年通過臨床50例患者每日口服別嘌呤醇300～600 mg，發現別嘌呤醇能顯著降低血清尿酸水平，甚至可以改善痛風時的癥狀[21-22]。別嘌呤醇至今仍是治療高尿酸血癥和痛風的常用藥物，也成為藥物重定位研究的典型代表。

在老藥新用的研究中，通過臨床觀察、系統探索、篩選評價等多種技術方法，發現大量已有藥物的新用途，如抑制血小板的阿司匹林[23]，治療腫瘤的沙利度胺等[24]。

近年來，隨著人們對新藥的迫切需求不斷增加，以及新藥發現技術的快速發展，新藥發現和研究成為生命科學領域的重要研究內容[11]。通過老藥新用的方式，發現藥物的新用途乃至新途徑受到了廣泛的重視，成為備受關注的研究方向。特別是在突發疾病發生以后，如當前影響世界的COVID-19疫情，老藥新用的藥物發現途徑進一步受到重視[25]。在這種情況下，系統分析老藥新用的科學內涵和基本要求，有利于促進新藥研發和應對新發疾病。

2 老藥新用研究的概況

老藥新用在藥物研發和臨床治療的長期實踐中一直受到關注，近年來由于對新藥發現和疾病治療的迫切需求而受到進一步的重視。

2.1老藥新用的研究特點 根據老藥新用發現的技術特點，可以分為兩種類型，一是以臨床治療特定疾病為目標，結合多種方法，從臨床應用的藥物中發現針對特定疾病具有治療作用的藥物，發現現有藥物的新用途；二是應用現代新藥發現的先進技術方法，包括高通量[26]、高內涵藥物篩選技術[27]，藥物設計和虛擬篩選技術[28]，靶點對接篩選技術等[29]，從已經上市的藥物中發現新的作用機制，定位新的用途，研發新的藥物。

2.2老藥新用研究的擴展 老藥新用是一種研究的模式或策略，其內涵包括復雜的科學問題，而作為一種研究模式或策略，可以在新藥研發中更廣泛的應用。比如在抗新冠病毒感染過程中，治療藥物研究不僅僅局限于上市藥物，一些處于研發階段的藥物也被引入到臨床研究中，成為老藥新用的研究范圍的擴展。例如，在2020年初針對瑞德西韋抗COVID-19進行的臨床研究，就是老藥新用擴展到未上市藥物的實例[30]。

2.3老藥新用簡化新藥研發過程 新藥研發的過程是對候選藥物進行物質和藥理成藥性的評價過程，根據國家藥物管理的要求，一個新藥的研發大致需要通過藥物發現、臨床前研究、臨床研究三個階段[31-32]，而每個階段都對應著巨大的投入。從已經上市的藥物開發出一個新藥，其過程與全新藥物的開發比較，可以簡化很多重要的過程，不僅可以節省大量的時間，而且可以大幅縮減研究力量和費用。老藥新用與新藥研發主要過程比較見表1。

表1 老藥新用與新藥研發主要過程比較

從研發過程的比較可以看出，從研究一個新藥品種的目標出發，由于已上市藥物的物質研究和安全性研究已經有了良好的基礎，而且有了臨床應用的基礎，可以省略很多研究過程，如物質基礎相關的生產工藝和標準，原料藥與穩定性，以及藥物的藥動學過程以及安全性等藥理學內容，都不會因為適應證的不同而產生巨大變化，可以省略研究過程，極大縮短藥物研發的時間。因此，老藥新用是新藥研發領域備受重視的研發途徑。

3 老藥新用研究的優勢和局限性

相比全新開發的藥物，老藥新用具有顯著的優勢。從對癥治療的需要來看，老藥新用是治療疾病的重要選擇，在應對新型疾病時可以直接進行應用并觀察其療效。從新藥研發的需求看，通過老藥新用研發新藥與一般的新藥研發相比，研發程序更簡捷，可以縮短研發過程，減少研發的時間和費用成本。

同時，在老藥新用的研究中，有臨床應用的經驗可供參考。基于臨床經驗，對于藥物可能產生的作用或副作用，以及不良反應，都有長期的認識，可以保證臨床用藥的安全性。同時，從用法用量到劑型規格，都有選擇的范圍，能夠保證藥物發揮預期的作用。

盡管老藥新用對于疾病治療具有極大的優勢，但通過老藥新用治療新的疾病也存在顯著的局限性，尤其是對疾病的病理機制和病變過程的認識上的局限性。由于已上市藥物數據和數量有限[33]，到目前為止，全球上市的化學藥物也僅有幾千種，可選擇的范圍有限。

4 老藥新用需要堅實的科學研究基礎

從以上討論可以看出，老藥新用是新藥研發的一條可靠的捷徑，簡單且高效。通過老藥新用發現新藥，無論在正常的藥物研發過程中，還是在新發疾病出現或針對尚無藥物治療的疾病治療藥物研發中，都受到廣泛的重視，甚至被認為是藥物發現或新藥研發的主流途徑。實際上，無論何種形式的老藥新用，都需要堅實的科學研究基礎支撐。

老藥新用的科學支撐主要表現在兩個方面，第一個方面是對藥物本身的認識。老藥新用雖然研究的是已經在臨床應用的藥物，但老藥新用依然需要建立在對藥物充分認識的基礎上。對藥物在臨床應用過程或實驗室研究過程體現的不同藥效，可以發展為藥物的新適應證，這種發現對于老藥新用的研究是重要的基礎，圍繞這種新的適應證，必須進行系統深入研究，才能夠達到再定位的目的。

在老藥新用研究中，對藥物作用機制的全面認識。新的作用機制的認識可以解釋新適應證的治療科學依據，也能提示藥物針對新適應證的治療過程。對于藥物的臨床表現，通過經驗的總結及分析，可以通過藥物產生的副作用或不良反應，探索藥物新的用途[34]。

5 圍繞臨床治療需求的老藥新用策略

老藥新用雖然面對的是老藥，但對其新用仍然是嚴肅的科學問題，是臨床醫學和藥物研究的重要內容。圍繞新發疾病，或尚沒有治療藥物的疾病，開展老藥新用的觀察和研究表現為臨床應用為主導的研究模式。

5.1根據新型疾病癥狀進行對癥治療的藥物選擇 對癥治療是對新發未知疾病的必然選擇[35]，這種類型的老藥新用是根據新型疾病表現出的臨床癥狀，選用已上市的藥物進行對癥治療。如針對COVID-19導致的發熱、咳嗽、疼痛等多種癥狀，可以選擇解熱藥、祛痰藥、止咳藥、鎮痛藥、鎮靜藥等進行對癥治療[5-7]。而以上目前較普遍應用的對癥治療，對新型疾病發生及發展過程中的有效性尚不明確，需要進行相關機制研究和臨床觀察，確定藥物的療效。

5.2根據新型疾病對因治療的藥物選擇 在面對新型疾病時，雖然對癥治療可以緩解癥狀，但并不一定能夠達到治愈的目標。這就需要根據疾病的病因進行治療，并根據病因選擇藥物。對因治療的前提是，對病理機制的完整認識，以及有可選擇的藥物。

目前，有許多針對在COVID-19感染過程中的抗病毒藥物研究，其中的許多已知或候選抗病毒藥物，被用于臨床試驗或直接治療。然而，采用抗病毒藥治療新發病毒性疾病，在早期的藥物選擇上忽略嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染帶來的更多的干擾因素，這也是早期抗病毒藥物在治療COVID-19沒有奏效的主要原因[8]。在治療新發細菌感染性疾病的治療也是如此，目前普遍在選擇敏感的抗生素時，同時考慮疾病的特點和影響因素。

除以上兩者外，也有許多討論參考部分中醫理論，辯證的考慮疾病的多方面因素，選擇對因治療的藥物[9-10]。這一判斷模式可能基于已知的中醫理論，一定程度上提升藥物選擇的準確性，然而，這一用藥方式也需要更多的臨床數據加以支撐。

5.3針對新型疾病的經驗治療和選藥 面對新型疾病，雖然是以前沒有發生的疾病，但臨床醫生仍可以根據經驗進行治療，而且面對新型疾病。醫生可以根據自己的經驗，判斷使用的藥物。根據經驗和傳統經驗進行治療，通常也可以達到更好的治療效果；在長期應用中形成的老藥新用方式和方法，可以使上述措施相對標準化，并根據已比較成熟的程序和規范，形成治療方案、推薦應用的藥物[36]。

6 展望

老藥新用是藥物研發的一種模式，主要特點就是開發老藥的新用途。一般認為老藥新用是用已有的藥物治療新的疾病，是一個簡單的過程。實際上，無論是從臨床醫學實踐還是藥物研發的要求出發，都需要科學的支撐。當下，社會各界希望能盡快發現可以控制、治療COVID-19的藥物。獲得有效的治療藥物的有效手段之一，就是從臨床已經在應用的藥物中，尋找有效的藥物。在2020年疫情初期，有大量的抗病毒藥物進入臨床研究的不同階段，而其中相當一部分并未展示出較強的抗SARS-CoV-2感染的能力[5]，在這種背景下，老藥新用成為備受關注的新藥發現和研發的重要途徑。

深入全面理解臨床應用藥物的藥理學背景和藥物作用，對于正確使用這些藥物是重要的基礎。盲目采用試錯的方法，發現老藥新治療作用的概率很低。同時，準確理解疾病的病理過程是科學合理用藥重要條件，認識疾病的病理過程，選擇合適的藥物，才能夠達到治療疾病的目的。

關于基于已上市藥物的新藥研發，將在續文中討論。