保元湯顆粒劑制備工藝和質(zhì)量控制*

劉毅，劉均正，金晨，童猛輝，陳荷瑩，郭強(qiáng)，黃慧蓮

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330004；2.江西和盈藥業(yè)有限公司，余干 335101)

保元湯收載于2018年國(guó)家醫(yī)藥管理局發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》[1]，源自《博愛(ài)心鑒》[2](明·魏直)，由《蘭室秘藏》[3](金·李東垣)黃芪湯衍化而來(lái)，收錄于《簡(jiǎn)明醫(yī)彀》[4](明·孫志宏)中，全方由人參、黃芪、甘草、肉桂組成，又加生姜，以水煎服，具有益氣、補(bǔ)虛、溫陽(yáng)的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)保元湯具有抗心力衰竭[5]、抗細(xì)胞凋亡[6]、增強(qiáng)免疫能力[7]、保護(hù)心肌細(xì)胞[8]等作用；臨床主要用于治療冠心病[9]，慢性腎炎和腎衰竭[10]，再生障礙性貧血[11]和心血管疾病等[12]。傳統(tǒng)中藥湯劑具有組方靈活、隨證加減、起效快、易吸收等特點(diǎn)，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的煎煮工藝，如煎煮時(shí)間、煎煮溫度以及煎液量難以控制，導(dǎo)致湯劑質(zhì)量不穩(wěn)定[13]。國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[14]中指出湯劑可制成顆粒劑。相較湯劑，顆粒劑最能維持原方的療效特點(diǎn)，且具有服用方便、易于攜帶、能隨癥加減，故可將湯劑轉(zhuǎn)換為可供快捷、簡(jiǎn)單、方便使用的劑型[15-16]，并通過(guò)建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步保證其安全性、有效性和可控性。目前文獻(xiàn)有關(guān)保元湯研究多數(shù)處于基礎(chǔ)階段，如古代文獻(xiàn)分析[17]，化學(xué)成分全面定性定量分析[18]，標(biāo)準(zhǔn)湯劑和物質(zhì)基準(zhǔn)的指紋圖譜及含量測(cè)定[19-20]，而有關(guān)保元湯顆粒劑制備工藝及質(zhì)量控制研究較少。在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design，QbD)的理念下[21]，筆者在本研究采用單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化輔料及配比，正交設(shè)計(jì)優(yōu)化保元湯顆粒劑的制粒工藝；建立物理指紋圖譜對(duì)制劑的均一性、流動(dòng)性、堆積性、穩(wěn)定性進(jìn)行綜合表征；建立高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定保元湯顆粒劑中指標(biāo)性成分人參皂苷Rg1、Rb1、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和甘草酸銨含量，為制備工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控的優(yōu)質(zhì)中藥顆粒劑奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1儀器 Sartorius BT25S電子天平(德國(guó)賽多利斯公司，感量：0.01 mg)；DJTN-2A多功能減壓提取濃縮裝置(南京至成制藥設(shè)備有限公司)；脈動(dòng)真空干燥機(jī)MZ-0.3m3(常州市震華干燥設(shè)備有限公司)；LG-20干法制粒機(jī)(宜春萬(wàn)申制藥機(jī)械有限公司)；TZ-7型粉體振實(shí)密度儀(成都精新粉體測(cè)試設(shè)備有限公司)；D-63150粉末流動(dòng)性測(cè)定儀(德國(guó)ERWEKA公司)；Agilent 1260高效液相色譜儀[美國(guó)Agilent公司，包括四元泵、在線(xiàn)脫氣機(jī)、自動(dòng)進(jìn)樣器、DAD檢測(cè)器和色譜工作站]；ACE-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm，英國(guó)ACE公司)；ProElut C18-U 500 mg/6 mL 30/pk C18固相萃取小柱(中國(guó)迪馬科技)。

1.2藥材與材料 人參飲片(產(chǎn)地：吉林白山市撫松縣，批號(hào)：2021090505，人參皂苷Rg1和Re總含量為0.686%，人參皂苷Rb1含量為0.323%)；黃芪飲片(產(chǎn)地：甘肅定西市渭源縣連峰，批號(hào)：LF20171202，黃芪甲苷含量為0.094%，毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量為0.064%)；甘草飲片(產(chǎn)地：內(nèi)蒙古阿魯科爾沁旗，批號(hào)：2021051255，甘草苷含量為0.54%，甘草酸含量為3.1%)；肉桂飲片(產(chǎn)地：廣西防城港市防城區(qū)，批號(hào)：2021111035，桂皮醛含量為7.4%)；生姜藥材(產(chǎn)地：江西余干縣，批號(hào)：20210501，6-姜辣素含量為0.112%，8-姜酚和10-姜方酚總含量為0.041%)，以上鑒定均符合《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版1部要求。對(duì)照品：人參皂苷Rg1(批號(hào)：110703-202034)、人參皂苷Rb1(批號(hào)：110704-202129)、毛蕊異黃酮葡萄糖苷(批號(hào)：111920-202129)、甘草酸銨(批號(hào)：110731-202021)，均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。糊精(批號(hào)：190808)，麥芽糊精(批號(hào)：2020030251)，二氧化硅(批號(hào)：190819)，預(yù)膠化淀粉(批號(hào)：170701)，均購(gòu)自安徽山河藥用輔料有限公司。乳糖(荷蘭，批號(hào)：20141207)；微晶纖維素(湖州菱湖新望化學(xué)有限公司，批號(hào)：20190408)；可溶性淀粉(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20190630)。

2 方法與結(jié)果

2.1保元湯干膏粉的制備 保元湯處方組成為人參3.73 g，黃芪7.46 g，甘草1.86 g，肉桂0.75 g，生姜3 g。稱(chēng)取50倍處方量，置于多功能提取濃縮罐中，以液料比18：1加水，藥材浸泡30 min，加熱沸騰狀態(tài)提取60 min；第二次提取液料比13：1，沸騰狀態(tài)提取60 min。用2層內(nèi)徑0.075 mm(200目)尼龍布濾過(guò)，合并兩次濾液，70 ℃減壓濃縮至清膏(相對(duì)密度1.20 g·mL-1)，置0.08 kPa，80 ℃的脈動(dòng)真空干燥箱中干燥，粉碎，過(guò)五號(hào)篩后備用。

2.2評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定

2.2.1成型率的測(cè)定 按《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版Ⅳ部[22]顆粒劑中粒度項(xiàng)下采用雙篩分法操作，以能通過(guò)一號(hào)篩但不能通過(guò)五號(hào)篩的顆粒為合格顆粒。

2.2.2吸濕率的測(cè)定 稱(chēng)取適量樣品于干燥至恒重的稱(chēng)量瓶中，置底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的干燥器中24 h以上，計(jì)算顆粒吸濕率[23]。

2.2.3溶化率的測(cè)定 按《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版Ⅳ部通則0104顆粒劑項(xiàng)下“溶化性”方法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算溶化率。

2.2.4水分的測(cè)定 參考《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版Ⅳ部0832水分測(cè)定法項(xiàng)的“烘干法” ，計(jì)算供試品中含水量(%)。

2.2.5休止角(α)的測(cè)定 采用粉末流動(dòng)性測(cè)定儀，選擇休止角法，通過(guò)漏斗加入保元湯顆粒，記錄儀器讀數(shù)，平行測(cè)定3次取均值。

2.2.6相對(duì)均齊度指數(shù)的測(cè)定 將待測(cè)顆粒依次通過(guò)二、三、四、七、八、九號(hào)篩，振蕩5 min，分別記錄每個(gè)篩網(wǎng)截留的顆粒質(zhì)量。取平均孔徑分別為 603，303，188，108，83 μm的篩網(wǎng)截留的顆粒，計(jì)算相對(duì)均齊度指數(shù)。

相對(duì)均齊度指數(shù)=Fm/[100+(dm-dm-1)Fm-1+(dm-1-dm)Fm+1+(dm-dm-2)Fm-2+(dm+2-dm)Fm+2+…+(dm+n-dm)Fm+n]。

其中，F(xiàn)m為中間粒徑范圍粉末的質(zhì)量百分比，F(xiàn)m-1為中間粒徑范圍下一層粉末的質(zhì)量百分比，F(xiàn)m+1為中間粒徑范圍上一層粉末的質(zhì)量百分比，n為所確定的粒徑范圍個(gè)數(shù)，dm為中間粒徑范圍的粉末平均粒徑，dm-1為中間粒徑范圍下一層的粉末平均粒徑，dm+1為中間粒徑范圍上一層的粉末平均粒徑。

2.2.7堆密度(Da)和振實(shí)密度(Dc)的測(cè)定 按《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版Ⅳ部通則0993堆密度和振實(shí)密度測(cè)定法測(cè)定。

2.2.8豪斯納比(HR) HR為振實(shí)密度與堆密度之比。

2.3輔料的篩選 實(shí)驗(yàn)中選擇糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉等作為輔料，以成型率、振實(shí)密度、吸濕率、休止角、吸濕率、溶化率、為評(píng)價(jià)指標(biāo)考察輔料種類(lèi)和用量。結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1結(jié)果可知，藥輔質(zhì)量比2：1和3：2的麥芽糊精成型率較高，但3：2的麥芽糊精溶化過(guò)程有少量沉淀，而2：1的麥芽糊精吸濕率、休止角和溶化率均較好，且顏色淺、顆粒均勻度好。綜上選擇藥輔質(zhì)量比2：1的干膏粉和麥芽糊精進(jìn)行顆粒劑制備工藝優(yōu)選。

表1 各輔料指標(biāo)考察結(jié)果

2.4正交設(shè)計(jì)優(yōu)化顆粒劑制備工藝 干法制粒的主要參數(shù)包括輥輪壓力，輥輪轉(zhuǎn)速、進(jìn)料速度；采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)助手設(shè)計(jì)L9(34)正交實(shí)驗(yàn)，以成型率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察主要影響因素輥輪壓力(因素A)、輥輪轉(zhuǎn)速(因素B)、進(jìn)料速度(因素C)，取藥輔比2：1的干膏粉和麥芽糊精進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。正交實(shí)驗(yàn)因素水平表見(jiàn)表2。正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3，方差分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表2 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

表3 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4 方差分析結(jié)果

方差分析可知輥輪壓力對(duì)干法制粒有極顯著影響(P<0.01)，輥輪轉(zhuǎn)速具有顯著差異(P<0.05)，進(jìn)料速度(P>0.05)對(duì)顆粒劑制備無(wú)明顯影響。表明輥輪壓力對(duì)顆粒劑制備的影響最大，其次是輥輪轉(zhuǎn)速，進(jìn)料速度的影響較小。綜上可知最佳工藝參數(shù)為輥輪壓力22 bar，輥輪轉(zhuǎn)速8 r·min-1，進(jìn)料速度100 r·min-1。

2.5驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn) 按照以上篩選的處方配比和優(yōu)化的最佳工藝進(jìn)行五批驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)的考察，以驗(yàn)證本工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，五批驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的成型率、溶化率和色澤外觀等結(jié)果相接近，說(shuō)明該法制備工藝穩(wěn)定可行，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 5批驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.6物理指紋圖譜的建立 物理指紋圖譜可從物理性質(zhì)層面評(píng)價(jià)顆粒劑質(zhì)量，參考文獻(xiàn)[24-26]，設(shè)計(jì)4個(gè)一級(jí)指標(biāo)和7個(gè)二級(jí)指標(biāo)。一級(jí)指標(biāo)可表征顆粒劑的性能或功能，二級(jí)指標(biāo)是一級(jí)指標(biāo)的具體參數(shù)，可表征均一性、堆積性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性[27]，依據(jù)此建立物理指紋圖譜，評(píng)價(jià)不同批次顆粒劑質(zhì)量的一致性。

2.6.1物理指標(biāo)的確定及標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換 由于二級(jí)物理質(zhì)量指標(biāo)的量綱不同，直接分析會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性，為方便圖譜展示，可對(duì)各二級(jí)指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化或歸一化處理，以便在同一尺度上對(duì)不同指標(biāo)進(jìn)行展示。指標(biāo)轉(zhuǎn)換方法參考藥用輔料手冊(cè)和《歐洲藥典》標(biāo)準(zhǔn)[28]，先查找每個(gè)質(zhì)量指標(biāo)上下限數(shù)值范圍，將其數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化至同一尺度0～10，公式見(jiàn)表6，結(jié)果見(jiàn)表7。

表6 各指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換公式

表7 二級(jí)物理指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

2.6.2物理指紋圖譜的構(gòu)建及相似度分析 雷達(dá)圖可以定量直觀的展示出各指標(biāo)之間關(guān)系，即可視化的顆粒物理指紋圖譜。將多批次樣本測(cè)定的各指標(biāo)數(shù)據(jù)綜合處理后，分別以二級(jí)指標(biāo)繪制雷達(dá)圖作為顆粒劑物理指紋圖譜，以12點(diǎn)鐘方向?yàn)槠鹗键c(diǎn)按順時(shí)針?lè)绞揭来闻帕校猩噙呅螀^(qū)域表示保元湯顆粒的物理指紋圖譜。結(jié)果表明驗(yàn)證1～5與對(duì)照指紋圖譜比較相似度均>0.99，5批驗(yàn)證顆粒劑的物理質(zhì)量與對(duì)照顆粒劑一致。物理指紋圖譜見(jiàn)圖1。

圖1 顆粒劑物理指紋圖譜

2.7保元湯顆粒劑的含量測(cè)定

2.7.1色譜條件 采用ACE-C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)色譜柱；柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL· min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm(毛蕊異黃酮葡萄糖苷、甘草酸銨)，203 nm(人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1)；流動(dòng)相：乙腈和0.1%磷酸水溶液，按表8梯度洗脫。

表8 梯度洗脫程序表

2.7.2混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱(chēng)定毛蕊異黃酮葡萄糖苷2.99 mg，加甲醇定容至10 mL量瓶，超聲混勻備用；精密稱(chēng)定人參皂苷Rg16.09 mg、人參皂苷Rb15.38 mg、甘草酸銨5.41 mg，精密吸取以上毛蕊異黃酮葡萄糖苷2.5 mL置于同一5 mL量瓶中，加甲醇定容，制成混合對(duì)照品溶液，濃度分別為：毛蕊異黃酮葡萄糖苷149.5 μg·mL-1、人參皂苷Rg11218 μg·mL-1、人參皂苷Rb11076 μg·mL-1、甘草酸銨1082 μg·mL-1。

2.7.3供試品溶液的制備 精密稱(chēng)取顆粒劑研細(xì)粉末0.5 g，加20%甲醇10 mL溶解，超聲30 min，4 000 r·min-1離心10 min，吸取全部上清液，加在C18固相萃取小柱上，吸附后，用雙蒸水和15%甲醇各10 mL洗脫，棄去；再加純甲醇洗脫并收集，洗脫液定容至5 mL容量瓶中，搖勻，濾過(guò)，即得。

2.7.4陰性供試品溶液的制備 按照優(yōu)化后的最佳工藝制備分別缺少人參、黃芪、甘草的陰性顆粒劑，再按照“2.7.3供試品溶液的制備”方法制備陰性供試品溶液。

2.7.5專(zhuān)屬性研究 取混合對(duì)照品、供試品和陰性供試品溶液，按照“2.7.1”項(xiàng)色譜條件分別進(jìn)樣，選擇203和254 nm雙波長(zhǎng)記錄色譜圖，見(jiàn)圖2(254 nm)和圖3(203 nm)。結(jié)果顯示，所有缺單味藥的陰性供試品溶液在測(cè)定成分出峰時(shí)間處均無(wú)干擾，各成分之間的分離度良好，分析方法可行性強(qiáng)，表明方法專(zhuān)屬性良好。

A.混合對(duì)照品；B.供試品；C.黃芪陰性供試品；D.甘草陰性供試品.1.毛蕊異黃酮葡萄糖苷；2.甘草酸銨。

A.混合對(duì)照品；B.供試品；C.人參陰性供試品.3.人參皂苷Rg1；4.人參皂苷Rb1。

2.7.6線(xiàn)性關(guān)系考察 精密吸取 “2.7.2”項(xiàng)下制備的混合對(duì)照品溶液1 mL，以甲醇逐級(jí)稀釋至2 mL量瓶中，配制成不同濃度的對(duì)照品溶液，分別吸取10 μL注入高效液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)樣品連續(xù)進(jìn)樣2針，在254和203 nm波長(zhǎng)下記錄峰面積，分別以對(duì)照品濃度為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得到各成分線(xiàn)性回歸方程和線(xiàn)性范圍，結(jié)果見(jiàn)表9。

表9 保元湯中4種化學(xué)成分的線(xiàn)性關(guān)系

2.7.7精密度考察 取“2.7.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液稀釋3倍后的溶液，按照“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果表明：毛蕊異黃酮葡萄糖苷、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、甘草酸銨峰面積的RSD值分別為0.25%、0.37%、0.70%、0.77%，均<1.0%，說(shuō)明該方法的精密度良好。

2.7.8穩(wěn)定性考察 精密稱(chēng)定顆粒劑粉末約0.5 g，按照“2.7.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按照“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，分別于0，6，12，18，24，30，36 h進(jìn)樣7次。結(jié)果表明：毛蕊異黃酮葡萄糖苷、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、甘草酸銨峰面積的RSD值分別為0.74%、2.22%、1.29%、0.36%，均<3.0%，說(shuō)明供試品溶液在36 h以?xún)?nèi)穩(wěn)定。

2.7.8重復(fù)性考察 精密稱(chēng)定來(lái)源于同一批次顆粒劑粉末的供試品6份，每份約0.5 g ，按照“2.7.3”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，按照“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，記錄色譜圖，分別計(jì)算供試品中各成分的含量和RSD值，考察結(jié)果表明：毛蕊異黃酮葡萄糖苷、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、甘草酸銨含量的RSD值分別為2.52%、2.52%、0.95%、3.00%，均<3.0%，說(shuō)明供試品溶液的制備方法穩(wěn)定，重復(fù)性好。

2.7.9加樣回收率考察 精密稱(chēng)定來(lái)源于同一批次顆粒劑粉末的供試品6份，每份約0.25 g，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入對(duì)照品適量，按照“2.7.3”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，按照“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算供各成分的加樣回收率和RSD值，結(jié)果顯示供試品中各指標(biāo)性成分的平均回收率介于96.35%～105.83%，均符合要求，見(jiàn)表10。

表10 供試品中各成分加樣回收率測(cè)定結(jié)果

2.7.10樣品的含量測(cè)定 按“2.7.3”項(xiàng)方法制備5批次保元湯顆粒劑供試品，按照“2.7.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣，計(jì)算單個(gè)處方中各指標(biāo)性成分的含量，結(jié)果見(jiàn)表11。

表11 保元湯顆粒劑含量測(cè)定結(jié)果

3 討論

中藥復(fù)方具有成分多樣且復(fù)雜、中間體易吸潮、黏性大等特點(diǎn)，制粒過(guò)程應(yīng)當(dāng)充分考慮顆粒的流動(dòng)性、飛散性、黏附性，還應(yīng)保證成型顆粒的形狀大小均勻、外形美觀便于準(zhǔn)確計(jì)量，因此應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同處方中的成分差異，選擇不同的制粒方法以及不同設(shè)備。翟紅偉等[29]采用濕法制粒制備保元顆粒，將浸膏進(jìn)行噴霧干燥后，選擇麥芽糊精為輔料，麥芽糊精與干膏粉用量比例為1：1，以90 %乙醇為濕潤(rùn)劑，進(jìn)行濕法制粒后，再干燥；可見(jiàn)濕法制粒操作過(guò)程步驟較多，生產(chǎn)過(guò)程中浸膏和顆粒均需要干燥，多次干燥且時(shí)間較長(zhǎng)可能會(huì)破壞或污染有效成分。而干法制粒對(duì)有效成分影響小，操作簡(jiǎn)單，更適宜對(duì)濕、熱敏感性高的藥物顆粒制備，還能省去制軟材和干燥過(guò)程，具有較大優(yōu)勢(shì)，可減少輔料使用量從而提高載藥量[30]。

本研究首次對(duì)保元湯湯劑采用干法制粒，直接將干膏粉與適宜輔料混合后制粒，無(wú)需干燥，操作簡(jiǎn)單方便，適用于現(xiàn)代大生產(chǎn)。該處方中人參與黃芪占比較大，苷類(lèi)成分較多致使干膏粉吸濕性較強(qiáng)，為減小其吸濕性，增加顆粒劑順應(yīng)性，需要加入適量輔料，輔料種類(lèi)和用量直接影響顆粒成型的結(jié)果，還影響患者服用劑量的多少。本研究先對(duì)多種輔料的篩選和藥輔質(zhì)量比的考察，綜合得出藥輔質(zhì)量比2：1的麥芽糊精各評(píng)價(jià)指標(biāo)較好。正交實(shí)驗(yàn)確定保元湯干法制粒工藝為輥輪壓力22 bar，輥輪轉(zhuǎn)速8 r·min-1，進(jìn)料速度120 r·min-1。采用雷達(dá)圖構(gòu)建顆粒的物理指紋圖譜，可直觀快速判斷顆粒劑成型后物理性質(zhì)的可能缺陷，并通過(guò)在制劑處方中增加相應(yīng)輔料予以改良。通過(guò)SPSS17.0版軟件的夾角余弦法比較不同批次間樣品物理指紋圖譜與對(duì)照指紋圖譜的相似度，相似度越大，越接近1，表明顆粒劑的物理性質(zhì)越相似，顆粒劑質(zhì)量越穩(wěn)定。

制粒過(guò)程發(fā)現(xiàn)，物料性質(zhì)是影響干法制粒的關(guān)鍵因素，一方面，物料若是含糖類(lèi)成分，易受環(huán)境的影響，在空氣中易吸潮，致使粘度增大，增加了制粒難度；另一方面，制粒機(jī)連續(xù)工作時(shí)，滾輪間溫度升高，粉末可溶性增加，致使?jié)L輪與粉末之間黏附力增加，導(dǎo)致顆粒成型率降低。因此，制粒儀器的性能、環(huán)境溫濕度和輔料種類(lèi)及用量的保障是干法制粒的關(guān)鍵條件；筆者建議首先應(yīng)對(duì)干膏粉物理性質(zhì)綜合考察，依據(jù)此選擇適宜輔料及藥輔比例，最后確定適合的制粒方法和儀器設(shè)備；制粒過(guò)程中需要選擇合適的環(huán)境以減少溫濕度的干擾。