舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的系統評價再評價

馬華萍 ，韓振蘊 ，胡文悅 常澤 王育純 胡玉立

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.北京中醫藥大學深圳醫院（龍崗），廣東 深圳 518100

抑郁癥是一種嚴重的情緒障礙，以情緒低落、精力降低、失去興趣為主要特征，常伴有焦慮、認知障礙、精神運動發育遲緩，甚至有自殺傾向[1]。世界衛生組織（WHO）報道，2015年全球抑郁癥患者總數為3.22億，其中中國抑郁癥患者約5 400萬人[2]。根據我國抑郁癥社會負擔與經濟負擔組織的研究結果顯示，我國每年抑郁癥疾病支出至少為300億人民幣，占精神疾病總負擔的47%，占全部疾病負擔的6.2%，在中國疾病經濟負擔排位中居第2位[3]。2008年時抑郁癥被WHO列為全球疾病負擔的第三大原因，預計到2030年將排名第一[4]。抑郁癥對患者的心理健康有嚴重影響。

舒肝解郁膠囊是國內首個獲得批準用于治療抑郁癥的中成藥[5]，自2009年上市以來，廣泛應用于治療輕中度抑郁癥及卒中后抑郁[6-7]、輕中度抑郁障礙共病焦慮障礙[8-9]、其他疾病（如高血壓、阿爾茨海默病等）伴發輕中度抑郁障礙[10-11]等，積累了豐富的臨床證據。越來越多研究關注舒肝解郁膠囊的藥理學作用機制[12-13]和成分測定[14]的基礎研究。目前已有較多被認為是當前最高級別證據的系統評價（systematic review，SR）/Meta分析（Meta-analysis，MA）對舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的療效和安全性進行評價，但尚無研究對這些SR/MA的質量進行再評價分析，無法得知證據概貌。本研究對已公開發表的SR/MA及其結局指標的方法學質量、報告質量及證據水平進行綜合評價，以期為舒肝解郁膠囊的臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象：評價舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的隨機對照試驗（RCT）療效和安全性的SR/MA，其中抑郁癥包括原發、繼發或合并其他疾病。②干預措施：治療組單用舒肝解郁膠囊或舒肝解郁膠囊聯合其他抗抑郁治療；對照組采用安慰劑、空白對照或西醫治療。③結局指標無限制。

1.2 排除標準

①數據重復發表、數據不完整及無法獲得全文的研究，網狀Meta分析；②僅為描述性的系統綜述；③SR/MA的質量評價或方法學研究的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library，并查詢Clinical Trials.gov和中國臨床試驗注冊中心兩大臨床試驗注冊系統，收集舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的中英文文獻。檢索時間范圍自建庫至2022年2月，同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞主要為舒肝解郁膠囊、安佳欣、抑郁癥、抑郁障礙、抑郁發作、系統評價、meta分析、薈萃分析等；英文檢索詞主要為 Shugan Jieyu Capsule、 Depression、 Major depressive disorder、 MDD、 systematic review、system evaluation、Meta-analysis、Meta analysis等。根據各數據庫檢索特征調整檢索策略。

1.4 文獻篩選和數據提取

由2名研究者獨立完成文獻檢索，并將初檢文獻導入NoteExpress3.0自動篩重，閱讀文獻題目和摘要，對文獻進行篩選。使用Excel2016設計文獻信息匯總表，對最終納入的文獻提取以下信息：第一作者姓名和發表年份、疾病類型、干預措施、偏倚風險評估工具、主要研究結論、基金信息等。交叉核對結果，若意見不統一則與第三方討論解決。

1.5 評價方法

1.5.1 方法學質量評價

采用AMSTAR-2工具[15]評價納入研究的方法學質量，共16個條目，其中重要條目為條目2、4、7、9、11、13、15。評價結果以“是”“部分是”“否”表示。根據重點條目和非重點條目結果對納入研究方法學質量進行評級，無或僅有1個非關鍵條目不滿足為高級，超過1個非關鍵條目不滿足為中級，1個關鍵條目不滿足且伴或不伴非關鍵條目不滿足為低級，超過1個關鍵條目不滿足且伴或不伴非關鍵條目不滿足為極低級。

1.5.2 報告質量評價

采用PRISMA聲明[16-17]評價納入SR/MA的報告質量，共27個條目。評分原則：每個條目完整報告計1分，部分報告計0.5分，未報告計0分，滿分27分：21～27分為報告相對完全，15～20分為報告有一定缺陷，＜15分為有相對嚴重的信息缺陷。

1.5.3 證據質量評價

采用GRADE系統[18]從局限性、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面評價納入系統評價的主要結局指標證據質量，證據質量分為高級、中級、低級、極低級。

1.5.4 療效評價

采用描述性統計方法報告納入SR/MA的結局指標定量分析結果，以標準差（SMD）、加權平均偏差[（W）MD]、比值比（OR）或相對風險（RR）等的點估計值和95%置信區間（CI）等形式匯總報告。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出相關文獻56篇，經逐層篩選后排除重復文獻25篇，閱讀題目及摘要后排除非SR/MA文獻、網狀Meta分析等，初步納入14篇文獻，通過全文閱讀，排除數據不完整的研究，最終納入11篇文獻[19-29]。

2.2 文獻基本信息

納入11篇SR/MA中10篇[19-26，28-29]為中文，1篇為英文[27]，發表時間2013-2021年。每篇納入的原始文獻數量6～24篇，總樣本量354～2 398例。11篇SR/MA均納入RCT。5篇[20，24-26，28]的試驗組干預措施僅為舒肝解郁膠囊，其余研究的試驗組干預措施為舒肝解郁膠囊單用或聯合安慰劑或其他抗抑郁藥。所有納入SR/MA均未報告結局指標隨訪時間。僅使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價5篇[19，23，26-28]，使用Jadad量表3篇[20，25，29]，兩者均使用3篇[21-22，24]。有基金支持4篇[19-22]，未報告是否有基金支持7篇[23-29]。納入研究基本特征見表1。

表1 11篇舒肝解郁膠囊治療抑郁癥SR/MA基本信息

2.3 方法學質量評價

AMSTAR-2評價結果顯示，條目1（100%）、條目5（100%）、條目6（100%）、條目8（81.8%）、條目11（100%）和條目15（72.7%）的完全報告率均＞70%，條目2（50%）、條目4（50%）和條目9（63.6%）的報告率50%～70%，條目12（9.1%）、條目13（27.3%）和條目14（9.1%）的報告率＜30%，而其他條目的報告率均為0%。11篇SR/MA中僅1篇[22]存在1個關鍵條目（條目7）不符合，合并3個非關鍵條目（條目3、10、16）不符合，其方法學質量為低質量；其余10篇SR/MA存在1個以上關鍵條目不符合，合并多個非關鍵條目不符合，方法學質量為極低質量。各條目評價結果見表2。

表2 11篇舒肝解郁膠囊治療抑郁癥SR/MA方法學質量評價

2.4 文獻報告質量評價

經PRISMA聲明進行報告質量評價后，9篇[19-24，27-29]報告質量評分15～20分，報告有一定缺陷；2篇[25-26]評分＜15分，報告信息相對缺陷嚴重。11篇均對“標題”“目的”“研究選擇”“概括效應指標”“結果綜合”5個條目的內容報告完全，但均未報告“方案和注冊”，其余條目有不同程度的報告不夠全面。各條目評價結果見表3。

表3 11篇舒肝解郁膠囊治療抑郁癥SR/MA報告質量評價（篇）

2.5 結局指標

納入的SR/MA中報告的結局指標共36個，每個結局指標的綜合效應值見表4；運用GRADE系統對每個結局指標進行質量評價，結果見表5。

表4 舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的SR/MA中不同結局指標的綜合效應值

表5 納入研究的結局指標GRADE分級

2.5.1 治愈率

3篇[20，22，27]報告了治愈率，其中1篇[20]為低級證據，研究表明單用舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物（舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、阿米替林、米安色林等）相比，治愈率相當，差異無統計學意義。1篇[22]為中級證據，研究結果為舒肝解郁膠囊聯用其他抗抑郁藥的治愈率優于其他抗抑郁藥組。1篇[27]表明舒肝解郁膠囊組的治愈率優于安慰劑組，為低級證據。

2.5.2 有效率

10篇[19-22，24-29]報告了有效率，舒肝解郁膠囊聯合其他抗抑郁藥的療效優于單用其他抗抑郁藥，而單用舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥相比療效相當。其中2篇[22，29]為中級證據，7篇[19-21，25-28]為低級證據，1篇[24]為極低級證據。

2.5.3 漢密頓抑郁量表評分

8篇[19-21，23，26-29]報告了 HAMD 評分，其中 4篇[20-21，23，29]為低級證據，4篇[19，26-28]為極低級證據。結果顯示單用舒肝解郁膠囊或聯合其他抗抑郁藥時，對HAMD評分改善率均高于對照組。

2.5.4 漢密頓焦慮量表評分

1篇[21]報告了HAMA評分，為極低級證據。該研究表明舒肝解郁膠囊組與對照組相比，能改善患者的HAMA評分。

2.5.5 中醫證候評分

3篇[21，27，29]對中醫證候評分進行報告，均為極低級證據。研究表明舒肝解郁膠囊治療抑郁癥，與安慰劑相比，能有效改善患者的中醫證候評分。

2.5.6 BI量表評分

1篇[23]報告了BI量表評分，為低級證據。研究提示使用舒肝解郁膠囊聯合其他抗抑郁藥（米氮平、帕羅西汀、西酞普蘭）或常規治療，可有效改善卒中后抑郁癥患者的BI量表評分，且優于對照組。

2.5.7 不良反應

10篇[19-22，24-29]報告了不良反應，1篇[22]為中級證據，5篇[19，21，25-26，29]為低級證據，4篇[20，24，27-28]為極低級證據。2篇[19，22]提及舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥聯用時的不良反應，與單用其他抗抑郁藥相比無明顯差別，表明舒肝解郁膠囊聯合其他抗抑郁藥時，不會增加不良反應。7篇[20，24-29]的研究中單用舒肝解郁膠囊在不良反應方面低于其他抗抑郁藥物，不良反應以頭暈、惡心、食欲減退癥狀更常見，未報道嚴重不良反應。1篇[21]研究報道舒肝解郁膠囊的中樞神經系統和膽堿能系統不良反應，與對照組差異無統計學意義，而舒肝解郁膠囊組消化系統不良反應發生率低于對照組。

3 討論

系統評價再評價是以同一疾病或同一健康問題的病因、診斷、治療或預后方面的相關SR/MA為研究對象，運用綜合方法對其質量及證據級別進行評定的一種研究方法，有利于證據資料的集中，可為證據使用者提供證據概況，并為臨床決策提供更為可靠的證據[30-31]。

AMSTAR-2是系統評價方法學質量評價工具，具有較好的評價者間一致性和實用性，其適用范圍包括基于RCT或非RCT或兩者都有的系統評價[32]。本研究經AMSTAR-2的16個條目評價后，1篇SR/MA[22]方法學質量為低質量；其余10篇均為極低質量，無中高質量研究，所納入的研究方法學質量都有待提高。主要存在以下問題：①納入研究均未將前期研究方案（包括PICOs化的研究問題、需檢索的數據庫、納排標準、數據信息提取等內容）進行提前注冊或發表在雜志上，也未詳細解釋在計劃實施過程中與前期計劃方案是否有不一致處。②納入的SR/MA均只提及納入研究設計類型，但未對選擇此研究類型的原因予以解釋。③未對灰色文獻、相關臨床試驗數據庫或未發表的相關報告等進行檢索，可能導致檢索不全面。④均未提供文獻篩選過程中被排除的文獻清單，僅簡述排除理由。⑤未報告納入原始研究的資金相關信息，無法判斷資金是否會對評價結果產生偏倚。⑥多數SR/MA未在討論和解釋結果時提及單個偏倚風險對結果的影響。⑦多數SR/MA未對存在明顯異質性的結局指標進行亞組分析或敏感性分析探究異質性來源，僅簡單根據異質性檢驗P＜0.1和I2＞50%結果選擇隨機效應模型對異質性資料數據進行合并分析，降低了研究質量和可信度。⑧雖然4項SR/MA[19-22]報告了資金來源，但均未申明是否存在利益沖突。

PRISMA聲明旨在幫助作者改善SR/MA分析的報告質量，其適用于各類型SR，特別是干預性研究的SR；此外，PRISMA還可用于評價SR的報告質量[33]。參照PRISMA聲明對納入的SR/MA的報告質量進行評價，得出納入研究普遍報告信息不完全，其中2篇SR/MA[25-26]報告信息相對缺陷嚴重。需從以下方面完善報告內容：①多數研究未明確該SR是對已有SR的更新，還是新的SR；②未對研究中的亞組分析、敏感性分析、回歸分析等進行解釋說明；③部分研究無文獻篩選流程圖或未給出Meta分析后的森林圖；④未報告每一個主要結局證據強度，也未分析其與主要利益相關群體（如醫務工作者、患者及政策決策者等）的關聯性；此外，關于研究方案的注冊、充分檢索文獻、信息提取完全（包括隨訪時間、文獻出處、原始研究資金信息等）、探究可能的異質性來源，以及資金和利益沖突管理相關的內容與AMSTAR-2重合，不再詳述。

GRADE系統是目前國際認可度最高的證據質量評價與推薦分級標準。運用GRADE系統對納入的11個SR/MA的36個結局指標（共7類）進行證據分級，除治愈率中有1個中級證據、有效率中有2個中級證據，不良反應中有1個中級證據，其他結局指標多是低級甚至極低級的證據，證據質量有待提高。降級最多的因素是研究局限性，主要是半隨機或假隨機等隨機方法不正確、未實施分配隱藏和盲法、選擇性報告結局等，即在RCT方法學設計上存在較大缺陷；其次在不一致性（因納入研究異質性高、可信區間重疊較少，但未從患者、干預措施、對照措施、結局等方面探究異質性來源和給出合理解釋）、不精確性（納入研究較少，樣本量較少，導致可信區間不夠窄）、發表偏倚（漏斗圖不對稱，或納入研究較少，發表偏倚不清楚）方面也出現降級。

綜合11篇SR/MA結果表明，舒肝解郁膠囊治療抑郁癥療效較好，能有效降低抑郁癥患者的HAMD評分、中醫證候評分等，并能輔助改善卒中后抑郁患者的生活質量；單用舒肝解郁膠囊療效與其他抗抑郁藥（包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、黛力新等）相當，且不良反應較其他抗抑郁藥少，而聯用其他抗抑郁藥時療效優于單用其他抗抑郁藥，且不會增加不良反應，安全性較好，但臨床使用時需注意其中樞神經系統、膽堿能系統不良反應。研究中使用劑量為1.44 g/d，干預療程多為6～8周，但因無隨訪信息，無法判斷舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的長期療效。本研究納入了舒肝解郁膠囊治療抑郁癥相關SR/MA，無論原發性抑郁或繼發性抑郁，因目前缺乏舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁及繼發性抑郁的橫向比較，尚不能得知舒肝解郁膠囊對二者的療效差異。

納入SR/MA的結局指標多為根據HAMD減分率判斷的治愈率、有效率及HAMD評分，而目前有3種HAMD量表版本HAMD-17、HAMD-21和HAMD-24，并且HAMD減分率標準也不相同，有可能會造成異質性較高，建議盡可能細分亞組進行Meta分析。此外，辨證是中醫治療的關鍵，但大部分研究都未報告與中醫特征相關的指標。有2篇SR/MA[21，27]雖報告了中醫證候量表評分這一結局指標，但未說明量表來源和細節；在蔡娟[29]研究里，中醫證候量表評分納入的原始研究中有說明根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[34]以肝郁脾虛型抑郁癥的中醫證候學標準為基礎，結合臨床經驗，制定肝郁脾虛型抑郁癥的自擬癥狀分級量化評分表[35]，但因未進行標準化論證該量表的信度和效度，因此無法客觀評價舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的中醫證候改善效果。

本研究尚存在一定局限性：由于僅納入公開發表且被數據庫收錄的中、英文SR/MA，可能會有灰色文獻漏檢；可能受發表雜志版面限制，部分研究未能報告完全，使報告質量評價結果可能低于實際情況；納入的SR/MA質量不高，評價結果可能存在偏倚。

4 結語

本研究表明，雖然SR/MA提示舒肝解郁膠囊能有效改善患者的抑郁癥狀，降低HAMD評分、中醫證候評分等，且不良反應少，安全性較高。但由于SR/MA納入的原始研究方法學質量欠佳，使證據水平較低，多為低級或極低級證據，因此，舒肝解郁膠囊治療抑郁癥的有效性和安全性仍需更多設計和實施嚴謹的高質量臨床試驗進一步驗證，也為系統評價提供高質量、高水準的原始文獻。相關SR/MA的制作應重視報告規范，遵循AMSTAR-2量表和PRISMA聲明相關條目實施。